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摘要成纤维细胞生长因子受体(Fibroblast growth factor receptor, FGFR)，是一类重要的受体酪氨酸激酶，该亚家族由四个成员组成（FGFR1-4）。过去几十年中，关于 FGFR的研究逐渐深入，FGFR异常在肿瘤发生发展中的作用也逐渐被揭示。FGFR通路对生理功能的调节作用几乎存与所有的器官中，而且多种肿瘤中都检测到了 FGFR 的异常激活。本文通过文献调研，发现神经胶质母细胞瘤的发生发展和 FGFR 信号异常有着较强的联系。而血脑屏障的特殊性，决定了大多数 FGFR 靶向制剂无法触及神经胶质母细胞瘤。当前，FGFR抑制剂的开发主要集中于提高靶点选择性，尤其是FGFR4选择性抑制剂和双靶点FGFR抑制剂，针对血脑屏障进行开发的药物还未见文献报道。<br>　　目的：<br>　　开发具有更佳血脑屏障渗透性以及抗胶质瘤活性的FGFR抑制剂。<br>　　方法：<br>　　1. 基于临床在研药物AZD4547，采用计算机辅助药物设计技术，并结合化学合成手段，完成化合物的设计及合成。<br>　　2. 通过基于放射性元素的激酶活性测试方法、CCK8法、PAMPA模型，对化合物的体外激酶活性，抗肿瘤活性以及血脑屏障渗透性进行评估。<br>　　结果：<br>　　1. 本课题设计合成得到了37个新颖的化合物，其中15个具有良好FGFR抑制效力的化合物，其中活性最佳的BF10、BF12、BF28对FGFR1的IC50值分别为4 nM、4 nM、5nM，与阳性化合物AZD4547的1nM接近。<br>　　2. 本课题设计化合物对胶质瘤细胞U251、U87以及肝癌细胞HepG2的抗增殖活性皆接近于或高于AZD4547。其中，活性最佳的化合物BF21对U251的IC50为581nM，远好于AZD4547的2.217μM，此外，BF10、BF12、BF22、BF27、BF28、BF29的IC50皆低于1μM。<br>　　3. 根据平行人工膜渗透性实验，BF10、BF21、BF29、的渗透系数LogPe分别为-4.41、-3.99、-4.53，皆高于AZD4547的-4.77。可认为本课题设计的FGFR抑制剂渗透性高于AZD4547，理论上而言，有着更好的血脑屏障透过能力。<br>　　结论：<br>　　通过本课题的实施，发现了一系列 FGFR 抑制剂，可作为胶质瘤治疗药物开发的先导化合物。化合物 BF10、BF21 有进一步开发的价值，后续将进行代谢稳定性、体内的药代动力学、体内血脑屏障渗透性和体内药效研究。