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摘要替格瑞洛作为强效 P2Y12 受体抑制剂降低心血管不良事件发生的同时，所带来的高出血风险限制了其在临床上的应用。替格瑞洛使用后血小板功能的恢复存在较大的个体间差异，而这可能是导致替格瑞洛出血风险异质性的重要因素。因此，血小板功能恢复的遗传和表观遗传标记的鉴定对于阐明替格瑞洛出血风险异质性和促进个体化用药而言具有重要意义。本研究将基于单次口服替格瑞洛的健康受试者以及经皮冠状动脉介入术后联用替格瑞洛和阿司匹林的冠心病患者，通过群体药效学计算健康受试者使用替格瑞洛后的血小板功能恢复时间，进一步通过基因组学和表观基因组学的分析来识别影响血小板功能恢复的分子标记，并在冠心病患者中验证这些分子标记与出血风险的关联，最后，通过细胞实验探究其中的关键基因是否参与血小板活化过程以及可能的机制。<br>　　首先，我们基于51例单次口服180 mg替格瑞洛的健康受试者，通过群体药代动力学和药效学计算健康受试者的药代动力学参数以及血小板功能恢复时间。我们发现替格瑞洛的药代动力学参数以及血小板功能的恢复显示出较大个体间差异，其中替格瑞洛的主要活性代谢物的t1/2与血小板功能的恢复时间呈显著正相关（r=0.3901，Plt;0.01）。<br>　　接下来，我们基于全基因组关联分析和聚合检验，分别从单个突变位点的效应和基因内潜在有生物学意义的突变位点的累积效应出发，探究影响血小板功能恢复的关键遗传标记，并进一步在冠心病患者中验证其与出血风险的关联。单个位点层面，我们鉴定出三个与血小板功能恢复显著相关（ Plt;5e-8 ）且相独立的单核苷酸多态性位点（rs117361408、rs1852924和rs150717075），但并未在冠心病患者（N=93）中发现其与出血风险显著相关。而基因层面上，我们共鉴定出 17 个与替格瑞洛使用后血小板功能恢复以及出血风险均显著相关的基因（Plt;0.05），其中的GABRR2、KCNAB1、KCNK2、SCN10A等基因主要参与了膜电位的调节以及离子跨膜运输等生物过程。<br>　　最后，我们通过全表观基因组关联分析鉴定影响血小板功能恢复的关键表观遗传标记，并进一步在冠心病患者中验证其与出血风险的关联。我们共识别出194个对替格瑞洛使用后血小板功能恢复时间和出血风险效应方向一致且位于启动子区域的甲基化位点（Plt;0.05）以及两个分别位于ZFP57、APOB基因的差异甲基化区域（Sidak Plt;0.05），amp;nbsp;这些甲基化位点所属的基因主要参与了线粒体钙离子浓度的正向调节和线粒体钙离子稳态等生物过程。进一步地，我们通过基于汇总数据的孟德尔随机化（Summary-data-based Mendelian Randomization，SMR）以及依赖工具变量的异质性（heterogeneity in dependent instruments，HEIDI）检验即 SMRamp;HEIDI 分析发现 cg03230175（GPD2）、cg08923498（TGM2）、cg04466898（SIPA1）、cg20916578（LYPLA1）、cg19477032（FAM60A）位点可潜在地负调控对应注释基因的表达（Plt;0.001）。而在MEG-01细胞中敲低GPD2基因后可以抑制血小板活化标志物如ITGA2B（Plt;0.05）以及替格瑞洛靶点基因P2RY12 （Plt;0.05）的基因表达水平。<br>　　综上，本研究基于健康受试者和冠心病人群，通过群体药效学、基因组以及表观基因组的分析，探究了影响替格瑞洛服用后血小板功能恢复和出血风险异质性的关键遗传和表观遗传标记，并再细胞水平上初步验证了GPD2对血小板功能的影响。这些研究将为替格瑞洛的药物基因组学、药物表观基因组学提供新的见解，有利于发展出更能兼顾疗效与安全性的抗血小板药物治疗方案。此外，研究结果可能为新型抗血小板药物的发现提供潜在的靶标。