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摘要非洛地平（Felodipine，FEL）是一种二氢吡啶类降压药，临床主要用于轻中度高血压，对心血管也有一定的保护作用。然而，由于其属于BCSⅡ类药物，水中的溶解度很低，导致口服吸收差，在体内的药代动力学特性也不理想。因此，通过一系列手段改善FEL溶解和溶出受限以提高其口服生物利用度至关重要。<br>　　通过减小药物粒径（如制成纳米粒、纳米悬浮液）或者制备固体分散体等手段，可以实现药物增溶的目的，但是其存在着不易储存、载药量小等缺陷。此外，就存在状态而言，大多数药物为固态，有些具有多种存在形式，如多晶型、共晶、无定型、共无定型等，不同的形态理化性质也不同。所以近年来，许多药物通过改变晶型、制备共晶/共无定型，成功实现了溶解度的提高。其中，共晶或共无定型的辅料既可以是小分子有机酸、氨基酸、糖类等，也可以是另一种药物活性物质，这为我们改善FEL的溶解度提供了崭新的思路。<br>　　本课题选择FEL作为模型药物，筛选其新晶型、共无定型超分子复合物，对目标产物的结构、溶解性质、稳定性以及体内药代动力学特性等进行探索。<br>　　第一部分非洛地平新晶型的制备、结构解析、稳定性及溶解性能研究<br>　　目的：以FEL晶型I作为模型药物，筛选制备其新晶型，对新晶型的结构进行解析，考察两种晶型之间溶解性能以及稳定性的差异，推测转晶方式。<br>　　方法：1.将FEL与L/D/DL-精氨酸（L/D/DL-ARG）、丁二酸、戊二酸、苹果酸、水杨酸、酒石酸等小分子有机酸，采用溶剂缓慢挥发法筛选新晶型，应用差示扫描量热仪（DSC），粉末X射线衍射（PXRD），单晶X射线衍射（SXRD），热重（TG）分析，傅里叶变换红外（FT-IR）光谱，拉曼（Raman）光谱以及Hirshfeld表面分析技术对制备的样品进行结构确证。<br>　　2.建立FEL紫外-可见光分光光度（UV-vis）含量测定方法，采用摇瓶法和桨法测定两种晶型的溶解度及体外溶出速率。<br>　　3.考察不同晶型间的稳定性。根据热力学数据评估固态热力学稳定性；结合Van‘tHoff方程与Gibbs-Helmholtz方程评估溶解热力学稳定性；通过研磨实验、加速试验以及影响因素试验对物理稳定性进行评价。<br>　　结果：1.DSC与PXRD图谱表征初步判定，当FEL晶型Ⅰ与L/D-ARG摩尔比为1:2时，在乙醇水混合溶剂中缓慢挥发生成了一种新的固相；SXRD确认其是一种新的晶型，命名为晶型V，单晶解析确定了晶型V属于单斜晶系，P21/c空间群，每个不对称单元包含一个FEL分子，相邻的FEL分子通过吡啶N原子与甲酯基上的羰基O原子以N1-H1???O2氢键相连接，晶胞参数：a=11.2528?,b=9.6018?，c=16.4019?，β=92.688°；TG分析表明晶型V中不含结晶水及其它结晶溶剂；FT-IR以及Raman光谱佐证了晶型V分子间相互作用的氢键信息；Hirshfeld表面分析表明晶型V中H???H作用为主要的相互作用力。<br>　　2.溶解度和体外溶出实验结果表明，在五个不同温度（25、31、37、42和50℃）下，晶型V的溶解度均高于晶型Ⅰ；在四种溶出介质（pH1.2、pH4.5、pH6.8和水）中，晶型V的溶出百分率皆高于晶型Ⅰ，分别是晶型Ⅰ的1.98倍、1.15倍、1.52倍和2.62倍（Plt;0.05）。<br>　　3.稳定性考察结果显示，晶型I与晶型V的转化焓（ΔH298m）大于0，晶型I的熔点（Tm）和熔化焓（ΔHTm）均高于晶型V，晶型I固态热力学稳定性高于晶型V，根据熔化焓转变规则，二者之间为单变关系；溶液中转晶过程的焓变（?HI→V）和熵变（?SI→V）均大于零，实验温度范围内吉布斯自由能变（?GI→V）均为正值，转晶为非自发过程，晶型I在溶液中稳定；研磨实验中，晶型V研磨20min后，完全转变为晶型I，稳定性较差；加速试验表明，晶型V在高温高湿下没有发生转晶现象；影响因素实验中，两种晶型在高温高湿条件下稳定，在光照条件下不稳定，均具有光敏性，晶型V光敏性小于晶型I。<br>　　结论：晶型I与晶型V的晶体结构以及分子间氢键相互作用存在差异，晶型I的稳定性较好，而晶型V则在溶解度以及溶出速率方面更具优势。该研究为FEL的生产过程、质量控制及新晶型的开发提供了指导，也为其他药物多晶型稳定性的多维度评价提供借鉴方法。<br>　　第二部分非洛地平-葛根素共无定型体系的体内外性质研究<br>　　目的：以FEL作为主要的药物活性成分（API），选择与FEL具有协同治疗高血压作用的葛根素（Puerarin，PUE）作为共形体，制备FEL-PUE药药共无定型超分子体系，对共无定型的分子间氢键作用力进行探究，对FEL与PUE的溶解性以及稳定性进行考察，并对二者的生物利用度进行评价。<br>　　方法：1.计算FEL与PUE的溶解度参数，判断二者的混溶性，预测共无定型形成的可能性。<br>　　2.将FEL与PUE以三种不同的摩尔比（1:2，2:1，2:1），通过液体辅助球磨法以及溶剂旋转蒸发法制备药-药共无定型。利用差示扫描量热仪（DSC），粉末X射线衍射（PXRD），傅里叶变换红外（FT-IR）光谱，拉曼（Raman）光谱等技术对制备的超分子复合物进行固态表征。<br>　　3.建立FEL和PUE体内体外含量同时测定的高效液相（HPLC）方法；利用桨法以及摇瓶法分别测定FEL、PUE、FEL-PUE物理混合物以及<br>　　FEL-PUE共无定型的体外溶出百分率和油水分配系数，对溶解性以及渗透性进行探索；通过体内药代动力学实验，测定FEL、PUE、FEL-PUE物理混合物以及FEL-PUE共无定型中FEL和PUE的血药浓度，对其生物利用度进行评价。<br>　　4.分别考察加速试验条件（40℃，75%RH），高湿条件（25℃，60%RH）以及光照条件下（25℃，4000Lx）FEL-PUE共无定型的加速稳定性、吸湿性和光稳定性。<br>　　结果：1.溶解度参数计算结果表明，FEL和PUE的溶解度参数值分别为22.42和13.22，?δt为9.2。<br>　　2.DSC与PXRD分析表明，利用溶剂旋转蒸发法成功制备了FEL-PUE共无定型；通过FT-IR和Raman光谱分析推断，共无定型的氢键作用方式为C=O???H-O，其中C=O来自FEL，O-H来自PUE的糖苷单元。<br>　　3.以pH1.2，4.5、6.8和水作为溶出介质时，对于FEL而言，300min内的共无定型的溶出百分率相较于晶态和物理混合物，分别约2.09、1.91、1.53、2.33倍和1.04、1.42、1.55、1.77倍（Plt;0.05）。而对于PUE来说，共无定型的出溶速率在四种溶出介质中没有明显改善，300min内PUE在晶态原料药、物理混合物及共无定型中的溶出百分率（pH6.8）分别为98.39%、99.67%和97.92%；形成共无定型后，FEL与PUE的油水分配系数分别呈现减小与增大的趋势，推测共无定型的形成改善了PUE的脂溶性；药动学研究表明，与晶态药物相比，共无定型中FEL的Cmax值提高2.04倍（Plt;0.05），AUC0-∞提高2.22倍（Plt;0.05），t1/2延长约0.17h（Plt;0.05），对于PUE而言，形成共无定型后，Cmax提高1.95倍（Plt;0.05），AUC0-∞提高2.49倍（Plt;0.05），Tmax延后约1.5h（Plt;0.05）。<br>　　4.加速试验结果表明，第11wk时，共无定型有弱衍射峰出现，但整体为衍射环轮廓，依然保持无定型状态，具有较高的物理稳定性。吸湿性实验当中，共无定型增重百分率为2.99%，引湿性不高，较为稳定。光照实验结果表明，形成共无定型之后，FEL的光不稳定性得到改善。<br>　　结论：FEL-PUE共无定型体系不仅改善了FEL的溶解性能，也在一定程度上提高PUE的脂溶性，使两者获得更高的生物利用度，同时也具备较高的物理稳定性。该研究为新的联合用药制剂的研发开辟了一条新的途径，也为改善药物的物理化学性质提供了新的策略。