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摘要索拉非尼（Sorafenib，SOR）是一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂，通过抑制/阻断肿瘤细胞的增殖、血管生成以促进肿瘤细胞的凋亡，主要用于治疗晚期肝癌患者。然而，SOR的水溶性极差，限制了药物在患者体内的口服吸收，导致较低的生物利用度，严重影响了治疗效果，因此，改善SOR的溶解性能是亟待解决的问题。<br>　　过饱和药物递送体系在改善难溶性药物的溶解度、提高口服生物利用度方面展现了极大的优势。无定型技术是其中最常用的一种方式，无定型药物中原子呈长程无序、短程有序排列，内部无晶格结构，具有更高的表面自由能，从而在溶液中极速溶解、快速释放达到过饱和状态，可显著提高药物的溶解度。共无定型（Coamorphous，CA）是基于无定型技术中一种给药体系，由药物主要活性物质（ Active pharmaceutical ingredients，API）与共前体（Coamorphous former，CAF）形成的多组分单相无定型固体系统，CAF主要是水溶性较好的小分子辅料，水溶性小分子辅料的加入可增加API表面的润湿性，促进API进一步溶解，同时，分子间氢键作用力的存在可维系无定型结构的稳定性，在提高药物的生物利用度方面具有巨大的优势。<br>　　本课题基于无定型技术的研究策略，构建了SOR无定型及共无定型体系，对上述产物的稳定性、溶解度、溶出度、体内药代动力学等性质进行考察，并对其性质优化程度进行评价，为SOR新剂型的研发和生产应用提供相应的理论基础。<br>　　第一部分 索拉非尼无定型及共无定型的制备及表征<br>　　目的：以SOR作为模型药物，制备其无定型和共无定型过饱和体系，采用多种手段表征无定型体系的形成。<br>　　方法：通过减压旋转蒸发法制备SOR无定型和不同摩尔比例的索拉非尼-糖精（Saccharin，SAC）二元共无定型体系；应用粉末X射线衍射（ PXRD ）、差示扫描量热（ DSC ）、温度调制差示扫描量热（ TMDSC ）、热重（ TG ）、傅里叶变换红外（ FT-IR ）光谱、拉曼（Raman）光谱等分析技术对制备的样品进行表征。<br>　　结果：PXRD、DSC、TMDSC及TG技术表明了无定型体系的成功制备，SOR无定型的玻璃化转变温度（Tg）值为88.99℃，SOR和SAC摩尔比1:2、2:3、1:1、3:2、2:1的共无定型CA（1:2）、CA（2:3）、CA（1:1）、CA（3:2）、CA（2:1）的Tg值依次为58.97℃、64.37℃、73.95℃、81.51℃、82.73℃；Raman和FT-IR技术推断出共无定型体系中SOR与SAC以氢键N-H…O（来源于SOR分子中N-H基团和SAC分子中S=O基团）结合。<br>　　结论：本部分通过减压旋转蒸发法成功制备了SOR无定型及多个摩尔比例的SOR-SAC共无定型体系，共无定型中SOR和SAC之间通过氢键作用相互结合。<br>　　第二部分 无定型及共无定型的稳定性评价<br>　　目的：对SOR无定型及共无定型体系进行加速试验稳定性、固态结晶动力学稳定性、溶液热力学稳定性考察，探究无定型及不同摩尔比例共无定型的稳定性。<br>　　方法：1.将无定型及共无定型放置于高温高湿（40℃、75%RH）试验箱，定时取样进行PXRD谱图的测定，考察加速试验稳定性。<br>　　2.采用非等温多速率扫描量热分析方法，测定SOR无定型及共无定型在不同升温速率（2K、5K、10K、20K、30K）的DSC曲线，应用多种数学方法计算玻璃化转变活化能（Et）和结晶活化能（Ea），依据动力学脆性参数（m）、约化玻璃转变温度（Trg）及降低结晶温度（Tr）比较无定型及共无定型的无定型形成能力（Glass Forming Ability，GFA），利用Avrami指数n判断结晶机制，比较无定型及共无定型的固态结晶动力学稳定性。<br>　　3.在不同温度条件下，测定SOR无定型及共无定型的溶解度，使用Van''t Hoff方程与Gibbs-Helmholtz方程计算无定型及共无定型向晶态转变的热力学参数，推断转化过程的驱动力，评估溶液热力学稳定性。<br>　　结果：1.加速试验结果表明SOR无定型在3天内出现晶体衍射峰；CA（1:2）和CA（2:3）分别于第1天和第3天出现属于SAC的晶体衍射峰；CA（1:1）可保持弥散状衍射环至第4周，第5周时同时出现SOR和SAC的晶体衍射峰；CA（3:2）和CA（2:1）在第7周和第9周 出现少量的晶体衍射峰，基本保持衍射环轮廓。加速试验稳定性顺序由低到高依次为CA（1:2）＜无定型＜CA（2:3）＜CA（1:1）＜CA（3:2）＜CA（2:1）。<br>　　2.固态结晶动力学稳定性研究中，分别计算了SOR无定型及共无定型Ea、Et数值，通过比较m、Trg、Tr等GFA参数，推断出无定型和共无定型的GFA均为中等强度，表明样品的结晶趋势较慢；无定型的n值约为2，结晶机制为体积结晶的一维生长，共无定型的n值约为1，样品的结晶方式为表面结晶，无定型及共无定型的结晶方式均较温和，表明样品均不易结晶，具有较好的稳定性。<br>　　3.无定型、CA（2:3）、CA（1:1）、CA（3:2）、CA（2:1）在溶液中转化为晶态的过程为放热、熵减的焓驱动反应；CA（1:2）向晶态的转化为吸热、熵增反应，驱动力为熵驱动。<br>　　结论：高温高湿环境下，无定型、CA（1:2）及CA（2:3）的稳定性较差，易由无定型转变为晶态，CA（1:1）、CA（3:2）及CA（2:1）能够保持更久的共无定型状态，稳定性较高。多速率扫描量热分析结果显示，无定型及共无定型均具有良好的结晶动力学稳定性，不容易发生转晶。溶液中无定型及共无定型向晶态转变的计算结果显示，无定型、CA（2:3）、CA（1:1）、CA（2:1）向晶态的转化为自发过程，随着温度的升高，自发趋势减弱；CA（1:2）的转化为自发过程，自发趋势随着温度的升高而增加；CA（3:2）向晶态的转化为非自发过程。<br>　　第三部分 无定型及共无定型的体外溶解性能及体内药代动力学研究<br>　　目的：探究将SOR晶态制备为无定型及共无定型后，药物在体外溶解度、溶出度及体内生物利用度的改善情况。<br>　　方法：1.采用摇瓶法及桨法分别测定SOR晶态、无定型及共无定型在pH 6.8磷酸盐（PB）缓冲溶液中（模拟小肠环境）的平衡溶解度及体外溶出度，比较无定型及共无定型体外溶解性能的改善情况。<br>　　2.建立高效液相色谱（HPLC）定量分析方法用于SOR体内含量的测定。进行SOR晶态、无定型及共无定型在SD大鼠体内的药代动力学实验，对大鼠进行灌胃给药，按时采血并及时测定血药浓度，绘制血药浓度-时间曲线，通过非房室模型拟合计算药代动力学参数，评价生物利用度，与上市药物甲苯磺酸索拉非尼（Sorafenib tosylate，SOR-Tos）的生物利用度进行比较。<br>　　结果：1.溶解度实验结果表明SOR无定型及共无定型均可提高晶态的溶解度，37℃，无定型、CA（1:2）、CA（2:3）、CA（1:1）、CA （3:2）、CA（2:1）的溶解度分别为晶态的1.25倍、1.14倍、1.45倍、1.37倍、1.21倍，1.42倍，共无定型的溶解度较单独无定型有所提高，各比例共无定型之间的溶解度相近。<br>　　2.溶出实验中，在7 h内SOR各体系的累积溶出度由大到小依次为CA（2:1）＞CA（3:2）＞无定型＞CA（1:1）＞CA（2:3）＞CA（1:2）＞晶态。实验结束后，收集剩余固体，烘干后进行PXRD表征，无定型及共无定型均发生了固相转变，完全转变为晶态。<br>　　3.药代动力学结果中，无定型、CA（3:2）及CA（2:1）的Cmax分别为1.83、2.72、4.34 mg?L-1 ，为晶态（ 1.36 mg?L-1 ）药物的1.35倍、2.00倍及3.19倍；Tmax分别较晶态提前3.17 h、4.17 h、4.67 h；AUC0-72h分别为晶态的1.36、2.39、3.47倍；半衰期（ t1/2 ）均有所延长。将CA （ 2:1 ）与SOR-Tos的药代动力学参数进行比较， CA （ 2:1 ）的Cmax、AUC0-72h、AUC0-?略高于SOR-Tos。<br>　　结论：SOR无定型及共无定型均可提高SOR的溶解度、溶出度及生物利用度。其中，CA（2:1）的相对生物利用度略优于SOR-Tos，表明CA（2:1）具有良好的制剂开发潜力。