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摘要酒精是世界上最常见的使用物质，深刻的影响着人们的生产生活。据WHO统计，全球80%的成年人接触过酒精，其中约30%的人最终发展成为酒精使用障碍（Alcohol use disorder）患者。在动物研究中也类似现象发生，经历慢性酒精暴露的小鼠，部分保持较低的酒精偏好，部分则表现出较高的酒精偏好，甚至出现强迫样饮酒行为。酒精使用上表现出了巨大的个体差异，其背后的神经机制仍然不够清楚。<br>　　为了探究个体酒精使用行为背后的神经机制，本研究基于动物模型，并综合利用免疫组织化学、光纤记录技术、蛋白印迹技术、在体/离体电生理技术、神经药理学、化学遗传学和光遗传学，深度探析酒精使用个体差异的特异性神经环路和具体分子机制。<br>　　首先，我们发现小鼠经过双瓶选择模型（Two-Bottle-Choice）训练后，分成了酒精偏好截然不同的两群：高酒精偏好小鼠和低酒精偏好小鼠，并且这两群小鼠在酒精摄取量和酒精偏好值上存在极显著差异。随后，我们利用光纤记录方法，发现小鼠岛叶皮层（Insular Cortex）到基底外侧杏仁核（Basolateral Amygdala）的投射神经元活动与小鼠个体酒精偏好呈正相关（R2=0.83）。而使用化学遗传方法，操控Insular-BLA的神经投射，发现抑制此条投射能够显著降低高酒精偏好小鼠的酒精摄取和酒精偏好值；反之，激活此条投射则能够显著增加低酒精偏好小鼠的酒精摄取和酒精偏好值。至此，我们初步鉴定出Insular-BLA可能是调控小鼠个体酒精偏好行为差异的神经环路，其具体分子机制尚待深入研究。<br>　　代谢型谷氨酸Ⅱ受体（Metabotropic glutamate receptor subtype2,mGluR2）属于G蛋白偶联受体，可以作为自身受体调控谷氨酸的传递，在酒精使用障碍中发挥着重要作用。既往研究发现，饮酒会下调mGluR2基因的表达，提示mGluR2可能是酒精影响机体变化的原生靶点之一。本课题研究中，我们通过Western Blot检测发现，相比于低酒精偏好组，高酒精偏好组小鼠的Insular和BLA中mGluR2表达量显著降低；随后，电生理实验也表明，高酒精偏好小鼠Insular-BLA神经投射上mGluR2的功能显著低于对照组及低酒精偏好组小鼠；而在mPFC-BLA投射上，各组小鼠的mGluR2功能没有差异。这些结果表明mGluR2可以通过Insular-BLA投射环路发挥作用，而非mPFC-BLA投射环路。根据mGluR2的受体特性，我们推测在高酒精偏好小鼠Insular-BLA投射环路上的mGluR2对谷氨酸传递的抑制效率降低，是导致酒精偏好的主要原因。为了明确mGluR2的作用，本研究最后通过病毒注射方法，利用Cre-Loxp系统，特异性敲降Insular-BLA投射上的mGluR2，结果显示，小鼠整体酒精偏好显著增加，高酒精偏好小鼠占比也明显增多。<br>　　综上所述，我们鉴定出一条能够调控小鼠个体酒精偏好的投射环路：岛叶皮层到基底外侧杏仁核的投射；并发现mGluR2能够调节该投射功能，最终介导小鼠酒精偏好行为。本研究极大的丰富了小鼠个体酒精使用差异行为的神经机制理论，为临床上预防和治疗酒精使用障碍提供了新的靶点和思路。