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摘要左甲状腺素钠作为治疗甲状腺功能减退的首选用药，在临床用药中长期面临着治疗窗窄，剂量低于或高于最佳剂量25%就可能出现疗效不足或医源性甲状腺毒症，以及个体化剂量用药需求大，磨粉分包、掰分片剂等传统片剂分剂量方法获得的药物剂量准确性无法得到保障两大用药难题。将3D打印技术应用于左甲状腺素钠市售片的个性化精准分剂量是解决上述问题的有效手段，为此，本文通过药代动力学试验、体内外相关性（IVIVC）评价、工艺优化三部分试验对3D打印分剂量片的临床可用性展开研究。<br>　　药代动力学试验中，将粉碎后的左甲状腺素钠市售片与3D打印片使用5%羧甲基纤维素钠溶液分别配成混悬液后按动物体重进行单剂量给药（0.16μg/g），使用ELISA双抗体夹心法测定血药浓度，并以给药前0.5，0.25小时两个取样点测得的空白血清T4浓度作为基线值对给药后的血药浓度进行基线校正。市售片组与3D打印片组大鼠的Cmax分别为56.99±10.00和56.41±5.83ng/mL，Tmax分别为5.00±1.55和4.33±1.51h，AUC0-48h分别为1353.47±167.36和1279.80±97.24ng·h·mL-1，消除半衰期t1/2分别为21.52±3.89和21.8±3.87h，消除速率常数Ke分别为0.034±0.007和0.033±0.007h-1。两组动物上述药动学参数均无显著差异，且AUC0-48h和Cmax经对数转换后的90%置信区间分别为84.42%～106.90%和85.42%～109.37%，均在等效标准80%～125%范围内。两种片剂以混悬液的方式灌胃给药后在大鼠体内具有生物等效性，表明3D打印分剂量片制备过程中加入的辅料黏合剂A和润湿剂A不会对左甲状腺素钠的体内吸收产生显著影响。<br>　　体内外相关性评价中，分别以500mL含0.2%十二烷基硫酸钠的0.01mol·L-1盐酸溶液（转速75rpm）、pH7.4的磷酸盐缓冲液（转速100rpm）、pH6.8的磷酸盐缓冲液（转速100rpm）作为溶出介质，采用桨法对左甲状腺素钠市售片和3D打印片进行体外释放度试验。两种制剂在上述三种溶出介质中的相似因子f2值分别为68.67、67.16和55.75，均大于50，市售片和3D打印片溶出曲线的相似性表明3D打印工艺与加入的辅料不会对左甲状腺素钠的体外释放产生显著影响。通过Wagner-Nelson方程分别计算左甲状腺素钠市售片和3D打印片各时间点的体内吸收分数（y），并将其与体外累积释放度（x）进行线性拟合，两种制剂在三种溶出试验中所测得的体外累积释放度均与体内吸收分数具有良好的A级IVIVC（R2＞0.9，截距接近于0）。其中，左甲状腺素钠3D打印片在pH6.8磷酸盐缓冲液中测得的体外释放度与体内吸收分数具有最高的A级IVIVC（R2=0.9883，截距=-3.4913），该IVIVC可应用于该制剂的质量控制。<br>　　在考察市售片粉末粒度对混合粉末和3D打印片活性药物成分（API）含量均匀度的影响试验中，选择左甲状腺素钠和卡托普利作为研究药物，使用球磨机对两种市售片分别进行粉碎，并通过单筛分法获得粒度分别为125~90μm、90~75μm以及＜75μm的市售片粉末。分别按照两种3D打印片的处方将市售片粉末与粉末辅料通过球磨机进行混合并加入液体辅料制备成浆料打印成片，发现相比于125~90μm和90~75μm粒度，使用粒度＜75μm的市售片粉末可以在更短时间内获得含量均匀度更好的混合粉末和3D打印片。此外，虽然不同市售片粉末制备混合粉末均可获得相对准确的含药率（目标值±10%以内），但是为了避免市售片中API从辅料上分离、脱落而导致不同粒度市售片粉末制备的混合粉末和打印片的含药率总是高于或低于目标值，使用球磨机对市售片进行粉碎后应直接与粉末辅料混合，而不进行过筛。同时，为获得更好的粉末混合均匀度和打印片含量均匀度，对于卡托普利和左甲状腺素钠两种市售片，球磨机参数应分别设置为20Hz、5min和30Hz、2min，此时获得的市售片粉末可满足90%粒度小于125μm的打印浆料挤出要求，而且粒度＜75μm的粉末占到最大比例。<br>　　通过上述试验，本研究证明了3D打印工艺加入的药物辅料不会对左甲状腺素钠的体内吸收以及体内释放产生显著影响，同时为左甲状腺素钠3D打印片的质量控制建立了良好的A级IVIVC，并就3D打印片制备工艺优化提出了改进的建议，为3D打印分剂量片的临床安全精准用药提供了充分的理论依据。