检索历史 清除

摘要癌症是引起人们过早死亡的重要原因之一，积极探索更高效的癌症治疗手段，开发治疗效果更显著的抗肿瘤药物具有重要意义。与手术切除、化学疗法和放射线疗法等传统治疗手段相比，光动力疗法（PDT）具有的微创性、可重复治疗性和靶向性等特点使其成为最能减少患者痛苦的治疗手段。光敏剂（PS）作为PDT治疗中的关键要素发挥着至关重要的作用，因此设计和开发新的光敏剂分子成为了一个重要课题。目前卟啉类光敏剂已在临床上得到了广泛的应用，咔咯是卟啉的类似物，具有和卟啉相似的大环结构以及光物理和光化学性质，因此咔咯类化合物也具有成为潜在PDT光敏剂的巨大前景，已有许多研究证明镓咔咯具有良好的光动力抗肿瘤活性。异烟肼（INH）是一种用于治疗结核病的人工合成抗菌剂，具有良好的生物相容性和药代动力学特性，INH及其衍生物常与其他活性成分联合应用于抗分枝杆菌、抗细菌、抗病毒、抗真菌、抗肿瘤等各个方面。<br>　　基于此，本论文设计并合成了一系列酰胺基咔咯镓(III)配合物，研究了他们与DNA的相互作用及光动力抗肿瘤活性。主要研究内容如下：<br>　　（1）合成了三种酰胺基咔咯镓(III)配合物，并利用紫外可见吸收光谱、高分辨质谱、核磁共振氢谱、氟谱进行表征，确定合成了目标化合物。<br>　　（2）通过荧光光谱滴定、紫外-可见光谱滴定和粘度测试研究了三种酰胺基咔咯镓(III)配合物与小牛胸腺DNA（CT-DNA）的相互作用，结果表明三种酰胺基咔咯镓(III)配合物均以外部结合模式与DNA发生相互作用，其中1-Ga与DNA的结合强度最强。<br>　　（3）通过紫外-可见光谱、荧光发射光谱和时间分辨光谱测定了三种酰胺基咔咯镓(III)配合物的荧光量子产率、荧光寿命、光稳定性等光物理性质，结果表明在DMF溶液中，三种酰胺基咔咯镓(III)配合物的光稳定性均高于freebase咔咯；通过DPBF捕获法和EPR实验测定了三种酰胺基咔咯镓(III)配合物在光照条件下产生单线态氧的能力，其中1-Ga的单线态氧量子产率最高。<br>　　（4）通过MTT法评估了三种酰胺基咔咯镓(III)配合物对于五种肿瘤细胞（231-乳腺癌，A549-肺癌，HepG2-肝癌，HNE1-鼻咽癌和B16-小鼠黑色素瘤）的体外暗毒性和光毒性，其中2-Ga对HepG2细胞的PDT效果最好。<br>　　（5）通过共聚焦显微镜探究了HepG2细胞对2-Ga的摄取情况，结果表明2-Ga能有效进入HepG2细胞并聚集在细胞质中；通过荧光显微镜观察到，2-Ga在光照条件下能够在细胞内产生大量活性氧（ROS）从而诱导线粒体膜电位下降；通过流式细胞技术证明，用2-Ga对HepG2细胞进行光动力治疗后，HepG2细胞的凋亡率明显上升，细胞被阻滞在sub-G0期。