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基于HIF-1α/VEGF信号传导通路调控足细胞EMT探究芪地固肾方对特发性膜性肾病的效应机制

摘要目的:<br>  1.通过观察特发性膜性肾病(IMN)模型大鼠24h尿蛋白定量(U-TP)、血清生化及肾脏病理情况等,明确芪地固肾方对IMN模型大鼠的疗效。<br>  2.通过观察芪地固肾方对IMN大鼠肾组织中HIF-1α/VEGF信号传导通路活化及足细胞上皮-间充质转分化(EMT)的影响,进一步探究芪地固肾方治疗IMN的效应机制。<br>  方法:<br>  采用兔抗大鼠Fx1A抗血清诱导IMN大鼠模型,即被动海曼肾炎模型(PHN),取75只健康雄性SD大鼠(周龄6-8周,体重200±20g),随机抽取10只作为空白组(NG),其余造模后随机分为模型组(MG)、盐酸贝那普利组(BG)、芪地固肾颗粒低剂量(ZLG)、中剂量(ZMG)、高剂量组(ZHG),共6组。各给药组分别予以相应剂量的药物灌胃,NG及MG则予以等剂量的双纯水灌胃,每日1次,共4周。动态观察大鼠24hU-TP,以及给药后血清白蛋白(ALB)、总蛋白(TP)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)的水平,光镜(PAS、MASSON染色)及电镜观察大鼠肾脏病理改变,RT-PCR、Westernblot及免疫组化法检测肾组织中HIF-1α、VEGF、P-cadherin、α-SMA基因和蛋白的表达水平。<br>  结果:<br>  1.各组大鼠24hU-TP:与NG比较,MG大鼠24hU-TP显著升高(Plt;0.01),提示模型复制成功。治疗2周末,各给药组与MG比较,大鼠24hU-TP均有所降低,但差异无统计学意义(Pgt;0.05)。治疗4周末,与MG比较,ZMG、ZHG及BG大鼠24hU-TP均显著降低(Plt;0.01),ZLG组大鼠24hU-TP有所降低(Plt;0.05);与BG比较,ZLG大鼠24hU-TP水平较高(Plt;0.05)。<br>  2.血清TP、ALB:与NG比较,MG大鼠血清TP及ALB水平显著降低(Plt;0.01)。与MG比较,ZMG、ZHG及BG大鼠血清TP及ALB显著升高(Plt;0.01)。与BG比较,ZLG大鼠血清TP水平较低(Plt;0.05),ALB水平明显较低(Plt;0.01)。<br>  3.血清TC、TG:与NG比较,MG大鼠血清TC和TG显著升高(Plt;0.01);与MG比较,各给药组大鼠血清TG显著降低(Plt;0.01),ZMG、ZHG及BG大鼠血清TC显著降低(Plt;0.01)。与BG比较,ZLG大鼠血清TC、TG水平较高(Plt;0.05)。<br>  4.肾组织病理形态:光镜观察:MG大鼠肾小球基底膜(GBM)增厚,可见上皮下嗜复红蛋白沉积。给药后,与MG比较,ZMG、ZHG及BG大鼠肾脏病理改善明显,GBM轻度局部增厚,可见少量嗜复红蛋白沉积;ZLG病变改善不明显。电镜观察:MG大鼠GBM增厚,足突广泛融合,上皮下电子致密物沉积。给药后,与MG比较,ZMG、ZHG及BG大鼠病理改善明显,可见GBM轻度不均匀增厚,足突节段性融合;ZLG病变改善不明显。<br>  5.肾组织中HIF-1α、VEGF、P-cadherin、α-SMAmRNA的表达:与NG比较,MG大鼠HIF-1α、VEGF、α-SMAmRNA表达显著升高(Plt;0.01),P-cadherinmRNA表达显著降低(Plt;0.01),提示存在HIF-1α/VEGF信号通路活化和足细胞EMT。与MG比较,ZMG、ZHG及BG大鼠HIF-1α、VEGF、α-SMAmRNA表达显著降低(Plt;0.01),P-cadherinmRNA表达显著升高(Plt;0.01),ZLG大鼠HIF-1αmRNA表达有所降低(Plt;0.05)。与BG比较,ZLG大鼠HIF-1α、VEGF、α-SMAmRNA表达水平较高、P-cadherinmRNA表达水平较低(Plt;0.05)。<br>  6.肾组织中HIF-1α、VEGF、P-cadherin、α-SMA蛋白的表达:与NG比较,MG大鼠HIF-1α、VEGF和α-SMA蛋白表达显著升高(Plt;0.01),P-cadherin蛋白表达显著降低(Plt;0.01)。与MG比较,ZMG、ZHG及BG大鼠HIF-1α、VEGF和α-SMA蛋白表达显著降低(Plt;0.01),P-cadherin蛋白表达显著升高(Plt;0.01)。与BG比较,ZHG大鼠α-SMA蛋白表达明显较低(Plt;0.01);ZMG大鼠HIF-1α、VEGF蛋白表达明显较高(Plt;0.01);ZLG大鼠HIF-1α、VEGF及α-SMA蛋白表达明显较高、P-cadherin蛋白表达明显较低(Plt;0.01)。<br>  结论:<br>  1.芪地固肾方能降低IMN模型大鼠24hU-TP,升高血清ALB、TP,降低TC、TG水平。<br>  2.芪地固肾方能减轻IMN模型大鼠肾脏病理损伤,改善大鼠GBM增厚、足突融合及免疫复合物沉积。<br>  3.芪地固肾方可能通过抑制IMN模型大鼠HIF-1α/VEGF信号传导通路活化进而抑制足细胞EMT,发挥治疗IMN的作用。

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导师 雷根平
学位信息:
陕西中医药大学 中医学 中医内科学(硕士) 2023年
分类号 R691
发布时间 2024-07-05
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