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摘要阿尔茨海默病（Alzheimer''s Disease，AD）是一种起病隐匿，病理进展不明的神经退行性疾病，随着病情的加重，会导致患病者出现记忆障碍，认知功能下降和日常活动功能的丧失等。根据2023年9月20日《阿尔茨海默病患者需求洞察报告》报告显示，中国60岁以下的阿尔茨海默病发病患者在本次调查中占到了 21.3%，甚至高于国际比例 5-10%，该数据反映出阿尔茨海默病在中国的发病病例中呈现出越来越年轻化的趋势。目前，这种年轻化的趋势，已经引起了全球范围的广泛关注和高度重视。如果能够借助技术手段早期识别出这些异常情况，及时进行干预和治疗，就有可能在一定程度上提高治疗效果。这对于患者来说，具有非常积极的意义。<br>　　针对阿尔茨海默病的研究国内外都投入了大量的人力、物力和财力，从最早期的只针对大脑的单一的脑区进行研究寻找疾病因素，到后来的构建大脑网络综合考虑全脑，取得大量显著研究成果。其中，基于区域影像组学相似性的大脑结构共变网络（ Regional Radiomics Similarity Networks, R2SN）已被证明能够适用于诊断神经系统异常类疾病，然而仍然存在以下问题有待进一步解决：1）R2SN在探究AD神经疾病大脑形态学异常背后的生物机制尚未确定；2）R2SN 是否能够捕捉到 AD 大脑结构萎缩异常最初的萎缩中心。<br>　　针对于上述问题，本文以AD患者的结构磁共振影像为研究对象，以R2SN为主要大脑网络方法展开研究，本文的贡献和创新点主要包括以下方面：<br>　　（1）针对R2SN能否发现AD的形态学异常以及异常背后的生物机制问题，本文通过统计学方法和基因富集分析，从基因组学和细胞组学方面，发现了与AD形态学异常相关的基因功能团和特异性细胞。<br>　　本文以 ADNI 公共数据集中的 1654 例结构磁共振数据作为研究对象，对所有数据进行预处理之后构建了R2SN，通过对三个组别之间的统计学分析找到差异脑区，并与AD常见的临床指标进行相关性分析验证了R2SN刻画AD异常的准确性；其次通过偏最小二乘回归算法（Partial Least Squares, PLS）找寻与其大脑形态学异常相关的基因并进行基因富集分析，发现了异常背后的基因功能团（化学突触传递、化学突触传递的调节和神经投射发育等）和代谢通路（神经系统、GPCR下游信号传导和神经系统发育途径等），在高风险基因分析中发现了与之最为相关的基因（ACHE、KCNIP3 和 GSK3B 等）；最后通过细胞特异性分析从小宏观层面发现了兴奋性神经元（r=0.39, p＜0.001）和抑制性神经元（r=0.39, p＜0.001）是与AD大脑形态学异常最为相关的特异性细胞。<br>　　（2）针对R2SN能否发现AD大脑结构萎缩的初始疾病中心问题，本文提出了CPAM模型方法（Core-Peripheral Atrophy Model, CPAM），基于数据驱动探寻出左脑基底神经节、右脑杏仁体为各自脑半球结构萎缩变化中心。<br>　　本文以单独分割的AD大脑灰质体积作为衡量大脑结构萎缩变化的指标。首先，对所有的灰质数据进行可视化验证，并通过可视化验证分割的准确性；然后，将其映射到 Yeo静息态大脑功能网络模板和 Von Economo-Koskinas 分区模板探寻萎缩最严重的脑区加强结果的可解释性；最后，受限于纵向数据量较少的缘故，通过对横向数据构建疾病伪纵向发展序列，以伪纵向发展变化中的加速阶段为研究对象，基于CPAM模型以R2SN对其约束判定，最终找到了左脑基底神经节（r=0.28，p＜0.001）、右脑杏仁体（r=-0.22，p＜0.001）为各自脑半球结构萎缩变化中心。<br>　　（3）研发 R2SN 诊断 AD 大脑结构异常系统，将理论研究成果进行工程化实现和验证。<br>　　基于以上研究成果，研发了一款基于R2SN诊断AD大脑结构异常并找寻异常背后的相关基因系统。原型系统采取前后端分离的系统架构，将患者的结构磁共振影像作为输入，通过预处理和统计学等一系列的分析找到部位并进行可视化；进一步通过PLS算法找寻与该患者大脑异常最相关的基因；同时进行基因分析输出相关基因。