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摘要目的：<br>　　全球肥胖及其相关慢性疾病的患病率不断攀升，迫切需要有效的解决策略。本研究旨在探讨Nr4a1在脂肪组织中的表达变化，以及其对脂肪能量代谢的影响和调控机制，为肥胖问题提供潜在的解决途径。<br>　　方法：<br>　　本研究构建Nr4a1-HA标签小鼠模型，通过比较室温和冷刺激条件下Nr4a1在棕色脂肪组织（brownadiposetissue，BAT）和腹股沟白色脂肪组织（inguinalwhiteadiposetissue，iWAT）中的表达水平。利用转录组测序数据分析Nr4a1及其相关代谢基因的表达谱。体外培养原代脂肪细胞，监测Nr4a1在脂肪细胞分化过程中的表达动态。利用葡萄糖耐量试验、胰岛素耐量试验，荧光定量PCR、蛋白免疫印迹、组织石蜡切片染色等方法共同评估脂肪组织特异性敲除Nr4a1小鼠(Adiponectin-Cre;Nr4a1fl/fl)和棕色脂肪组织特异性敲除Nr4a1小鼠(Ucp1-Cre;Nr4a1fl/fl)的代谢表型。此外，使用小动物新陈代谢监测系统和细胞能量代谢仪，分别测定小鼠的新陈代谢水平和原代脂肪细胞的线粒体氧耗情况。在Hif2αLSL/LSL小鼠模型中，在脂肪原代细胞中探究Hif2α与Nr4a1之间的调控关系。<br>　　结果<br>　　1.蛋白和qPCR结果显示在冷刺激条件下，Nr4a1在不同类型脂肪中的表达模式存在差异：在BAT中随着冷刺激表达逐渐降低，而在iWAT中则表现出相反的趋势。体外原代细胞培养结果表明，Nr4a1在诱导期表达较高，分化期降低，且受Forskolin诱导可短时间内在细胞核中表达升高。Nr4a1表达紊乱可损害体外正常脂肪细胞成脂分化。<br>　　2.代谢笼实验揭示了脂肪特异性敲除Nr4a1小鼠相比于野生型组机体整体产热和氧耗水平降低，在寒冷环境中这种降低更加显著。在不同的脂肪组织中：脂肪特异性敲除Nr4a1促进BAT的产热，在饮食诱导的肥胖模型中体重、脂肪重量、GTT和ITT结果显示可以一定程度上抵抗饮食诱导的肥胖；但对于皮下白色脂肪，脂肪组织切片HE染色显示脂肪特异性敲除Nr4a1在寒冷诱导的皮下白色脂肪脂滴较野生型组大。在脂肪原代细胞中，Nr4a1在脂肪细胞中表达紊乱可损害成脂分化，Hif2α参与调控Nr4a1蛋白表达。<br>　　结论：<br>　　1.Nr4a1在不同脂肪组织中的表达具有显著的组织特异性，且在长期寒冷刺激下呈现动态变化。在体外原代脂肪细胞成脂培养中，Nr4a1在诱导期高表达，且可通过Forsklin进一步诱导在细胞核中表达。<br>　　2.脂肪组织特异性敲除Nr4a1对小鼠的能量代谢具有调控作用，可增强棕色脂肪组织的产热能力，改善饮食诱导的肥胖相关的代谢紊乱；而损害寒冷诱导的白色脂肪米色变。