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摘要目的：药物重定位在药物研发领域中具有显著优势，其中基于计算方法的药物重定位因高效性和经济性占据重要地位。然而，目前的单一的计算方法难以全面探索药物的潜在应用，结合多种计算技术的多元化策略可能突破这一局限。本研究旨在综合运用网络药理学、泛癌分析、基因表达谱对比、预后模型构建和分子对接等多元化策略，系统探索经典药物舒尼替尼和他莫昔芬在药物重定位中的潜在应用。<br>　　方法：为了全面深入地探究药物的潜在适应症，我们综合运用了多种生物信息学方法和数据库资源。具体而言，采用 Similarity ensemble approach（SEA）和Swiss Target Prediction（STP）数据库进行药物的靶基因预测，借助 STRING 数据库构建蛋白相互作用网络（PPI 网络），并通过 Cytoscape 3.10.0 的MCODE算法筛选出药物核心基因集，通过Metascape数据库对药物核心基因集进行KEGG富集分析。对药物核心基因集进行 GSVA 泛癌分析初步确定潜在的适应症、通过Connectivity Map（Cmap）的基因表达谱反向匹配潜在适应症与其药物，确定药物对潜在适应症的有效性。结合转录组数据以及临床数据，构建预后模型揭示药物核心基因集与相应适应症预后的关联并确定潜在的生物标志物。最后通过 Discovery studio，对与适应症预后显著关联的预后基因分别和舒尼替尼、他莫昔芬进行分子对接，进一步将药物重定位于具有治疗潜力的靶点。<br>　　结果：经过逆向筛选和网络分析，构建了包含20个基因的舒尼替尼核心基因集和包含30个基因的他莫昔芬核心基因集。KEGG富集分析显示，舒尼替尼核心基因集在 EGFR tyrosine kinase inhibitor resistance、P3K-Akt signaling pathway 等通路显著富集；而他莫昔芬核心基因集在Breast cancer、Endocrine resistance 等通路显著富集。两个核心基因集的泛癌分析结果显示，在13种癌症中（如ESCA、BLCA等），舒尼替尼的肿瘤评分显著高于正常组织评分，而他莫昔芬在 9种癌症中（如ESCA、LUSC等）的肿瘤评分显著高于正常组织评分。CMap结果进一步表明了舒尼替尼在12种癌症（如HNSC、LIHC等）中的潜在治疗作用，以及他莫昔芬在泛癌症分析中确定的 8 种癌症（如BLCA、BRCA等）中的潜在治疗作用。预后模型显示，舒尼替尼核心基因集在KIRC、KIRP、LIHC和THCA这四种癌症中表现出良好的预后预测能力（1-3年，AUC＞0.7）。他莫昔芬在BRCA、ESCA和 THCA 这三种癌症中，同样表现出良好的预后预测能力（1-3 年， AUC＞0.7）。其中，我们成功验证了舒尼替尼已有研究的适应症KIRC、KIRP、LIHC 和 THCA 以及他莫昔芬已有研究的适应症 BRCA，并发现了 ESCA和 THCA可能为他莫昔芬的新适应症。分子对接结果显示，在与舒尼替尼对接的预后基因中， PDGFRA、EGFR、NEK2、MELK、CHEK1 的对接分数 CDOCKER Energy 是前五高的，且除NEK2，它们都是与 KIRP 预后关联的基因；同样，对于他莫昔芬， EBP、HTR2B 、CDK4、PPARG、AKT2 的对接分数是前五，其中分数最高的EBP、HTR2B是与ESCA预后关联的基因。结合文献回顾、预后系数以及分子对接分析的结果，舒尼替尼中的PDGFRA、LYN、NEK2、EGFR、MELK、TTK和AURKB，以及他莫昔芬中的KCNH2、PGR和HTR2C，被认定为两种药物治疗对应癌症的最可能的靶点。<br>　　结论：本研究成功开发了一种系统性小分子药物重定位方法，用于深入研究药物的潜在抗肿瘤能力和新的适应症，为旧药新用提供了经验性的方法。不仅为药物重定位的研究提供了新的视角和研究思路，更为后续的相关研究奠定了坚实的方法论基础。