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摘要目的：<br>　　探讨青蒿琥酯对2型糖尿病模型db/db小鼠代谢紊乱的影响及其潜在的调控机制。<br>　　方法：<br>　　1.选取6-8周龄40只雄性C57BL/KsJ-db/db小鼠和 10只雄性C57BL/KsJ-db/m 小鼠分为 5 组（ n=10 ）：糖尿病组（ MD 组） ，青蒿琥酯 20mg/kg 组（ART-S组），青蒿琥酯160mg/kg组（ART-L组），阳性药物对照二甲双胍组（PC组），空白对照组（NC组），共干预7周。每隔3天测量一次小鼠体重、摄食量和饮水量，空腹血糖测定周期为每7天，药物干预7周结束后，使用腹腔注射糖耐量和胰岛素耐量实验评估小鼠的葡萄糖耐受力以及胰岛素敏感性，测定小鼠血清空腹胰岛素含量、甘油三酯、胆固醇、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白含量，计算胰岛素抵抗指数，HE染色法观察小鼠胰腺和肝脏病理改变。<br>　　2.基于代谢组学方法对各组小鼠的血清进行代谢物分析，通过对比空白对照组与模型组，筛选出2型糖尿病潜在的代谢标志物，并对比模型组与青蒿琥酯治疗组以及阳性药物对照组之间的关键代谢物水平变化，从代谢水平进一步评价青蒿琥酯对2型糖尿病代谢紊乱的影响。<br>　　3.结合网络药理学分析技术，构建“药物-靶点-通路”网络。应用数据库获取青蒿琥酯靶点，将疾病靶点与药物靶点使用韦恩平台进行靶点交集，得到青蒿琥酯治疗2型糖尿病直接作用靶点；将所获取的靶点进行PPI蛋白互作分析，筛选青蒿琥酯作用的关键靶点；对关键靶点进行基因本体生物功能分析和通路富集分析，预测其可能的作用机制。<br>　　4.基于转录组学方法对各组小鼠肝脏组织进行测序，筛选各组样本之间的差异表达基因，最终获取青蒿琥酯所能够调控的关键基因；进行差异表达基因的通路富集分析，从基因表达层面阐释青蒿琥酯改善2型糖尿病小鼠代谢紊乱的调控机制。<br>　　5.运用分子生物学实验对网络药理学和转录组学分析所筛选出的青蒿琥酯治疗2型糖尿病的关键靶点和通路进行验证。<br>　　结果：<br>　　1.通过动物实验对青蒿琥酯160mg/kg改善2型糖尿病代谢紊乱的药效进行评价，结果显示其可以显著降低空腹血糖和血清胰岛素水平，改善糖耐受不良，减轻胰岛素抵抗，并一定程度降低血脂水平，改善肝脏脂肪病变和肝细胞损伤；<br>　　2.血清代谢组学分析显示，db/db小鼠与对照db/m小鼠相比，有68个内源性代谢物含量发生变化，其中40个代谢物水平明显升高，27个代谢物水平明显降低，这些代谢物水平发生上调或者下调，表明糖尿病模型小鼠体内发生了代谢紊乱，而ART能回调其中22个差异代谢物，与PC组二甲双胍能回调23个相比，回调水平相近；代谢通路富集分析显示，ART所能够干预的代谢途径包括亚油酸代谢、氨基酸代谢、嘌呤代谢、甘油磷脂代谢等生物途径；<br>　　3.网络药理学分析得到ART治疗T2DM代谢紊乱的重要靶点为 AKT1、VEGFA、SRC、EGFR、CASP3、STAT3等，作用的关键信号通路得分最高为PI3K/Akt信号通路，与胰岛β细胞凋亡、机体氧化应激和炎症损伤等密切相关；<br>　　4.转录组学分析显示ART能够回调的差异基因数为56个，差异表达基因进行KEGG通路富集分析显示得分最高为MAPK信号通路，富集在MAPK信号通路上的2个关键基因靶点为HGK、GADD45；<br>　　5.结合Western blot实验对ART改善db/db小鼠代谢紊乱的可能机制进行验证；MAPK通路关键靶基因GADD45、HGK的表达趋势与转录组学分析的结果相一致，ART能够激活PI3K/AKT信号通路，使靶蛋白的表达水平上调，并且抑制MAPK信号通路相关蛋白的激活表达。<br>　　结论：<br>　　1.160mg/kg青蒿琥酯干预db/db小鼠7周可以明显降低空腹血糖和血脂水平；调节机体的代谢通路，改善氨基酸、脂类、嘌呤、胆汁酸代谢失衡，发挥其改善代谢紊乱的作用；<br>　　2.青蒿琥酯可通过激活PI3K/AKT信号通路、抑制MAPK信号通路，改善db/db小鼠代谢紊乱。