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摘要B细胞淋巴瘤（B-cell lymphoma，BCL）是一种具有高度异质性的血液恶性肿瘤，是成熟B细胞的侵袭性增殖。尽管传统的BCL治疗方法在临床试验中取得了初步成功，但大多数患者最终会产生获得性耐药，临床疗效不佳。表观遗传失调是BCL发病的一个主要因素，最终导致染色质或转录组重塑，并改变基因表达和细胞表型。N6-甲基腺苷（m6A），被确定为最常见、最丰富和最保守的内部转录修饰，尤其在真核信使RNA（mRNA）中，其失调驱动异常转录和翻译程序，并参与包括癌症在内的多种疾病的发病机制。肥胖相关基因（Fat mass and obesity-associated，FTO）作为一种关键的去甲基化酶，通过去除mRNA上m6A残基调节mRNA稳定性。近年来，已报道多种FTO小分子抑制剂，可显著降低肿瘤细胞的自我更新能力，并通过抑制免疫检查点基因的表达重新激活免疫反应。然而，这些表观遗传药物依然存在稳定性差、靶向性弱、耐药等问题，开发新的联合治疗策略实现药物的可控释放是当前急需解决的问题。<br>　　金属-有机框架（Metal-organic framework，MOF）具有高比表面积、高孔隙率、可调的孔径以及理想的光物理特性，通过配体到金属的电荷转移机制实现光催化功能，因此被广泛用于设计光敏剂。考虑到光敏剂的声致发光特性，具有光催化属性的MOF材料可能在声动力治疗应用中具有潜力，为此，我们开发了一种基于MOF的“表观纳米声敏剂”，用于BCL的超声驱动级联免疫治疗。通过将 m6A-mRNA 去甲基化酶抑制剂的铜络合物包封到 UiO-66-NH2中构成具有 Z型异质结构（Z-scheme heterostructure）的纳米声敏剂（命名为CuR@UiO66），从而实现超声诱导电子-空穴的有效分离，并产生活性氧（Reactive oxygen species， ROS ）。使用磷酸官能化甲氧基聚乙二醇（ Phosphate-functionalized methoxy polyethylene glycol，mPEG-PO3）和CD19抗体对声敏剂CuR@UiO66进行表面修饰，制备的CRUPPA19纳米粒子可以特异性地聚集在BCL组织中，甚至可以靶向渗入骨髓的淋巴瘤细胞。CRUPPA19进入细胞后，在超声刺激下诱导细胞内ROS的产生以及细胞凋亡，随后，超声触发自噬促使CRUPPA19降解并释放Cu和 Rhein，从而促进蛋白质的脂酰化和整体 mRNA 甲基化，进而引发铜死亡和PDL1的转录抑制。这种级联效应协同诱导肿瘤细胞免疫原性死亡，促进CD8+T细胞活化，激活抗淋巴瘤免疫反应。CRUPPA19介导的声免疫疗法不仅消除了原发性和转移性淋巴瘤，还清除了骨髓中的淋巴瘤细胞。这种基于MOF的纳米表观遗传治疗平台具有超声触发级联放大功能，增强抗血液肿瘤免疫反应，为治疗BCL提供了新思路。本文主要研究内容如下：<br>　　（1） 首先制备了 CuRhein 配合物，并对其结构、理化性质进行表征。然后，采用室温两步合成，将CuRhein载入UiO-66-NH2中，获得了MOF基表观纳米声敏剂CuR@UiO66。对CuR@UiO66的形貌、结构、粒径、载药率包封率等进行表征，并通过紫外可见吸收光谱（UV-Vis）、荧光光谱、电子自旋共振光谱（EPR）研究其声敏性。<br>　　（2） 在CuR@UiO66表面修饰mPEG-PO3和CD19抗体，构建CRUPPA19表观纳米平台，并对其生物相容性、稳定性、药物释放机制进行研究。通过共聚焦激光扫描电子显微镜（CLSM）、流式细胞术、小动物活体光学成像系统（IVIS）等研究CRUPPA19体内外靶向性。<br>　　（3） 通过蛋白免疫印迹、定量RT-PCR、m6A斑点印迹、流式细胞术、酶联免疫吸附检测（ELISA）等测试方法探究CRUPPA19对A20细胞的作用机制。<br>　　（4） 通过构建A20淋巴瘤小鼠模型，评估CRUPPA19对BCL的体内抑制效果、生物分布、生物安全性以及免疫激活效果。