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摘要癫痫是一种慢性非传染性的神经系统疾病，是我国神经内科中仅次于头痛的第二大常见疾病，药物治疗是最常见且首选的用来控制癫痫发作、减少发作频率和强度的治疗方式。<br>　　S-利卡西平是一种二苯并氮杂?类抗癫痫化合物，对于局灶性癫痫具有较好的治疗效果。但是，S-利卡西平消除速率较快，药效持续时间短。醋酸艾司利卡西平是以S-利卡西平的结构为基础，于10-羟基引入羧酸酯的前药，目的是延缓S-利卡西平的释放，提高耐受性，平缓释放S-利卡西平。但是，醋酸艾司利卡西平代谢释放S-利卡西平的速率依旧过快，还存在着作用时间短、血浆药物浓度波动范围大，脑摄取比例低等问题。<br>　　为了解决上述问题，从药代动力学角度出发，创新性地对S-利卡西平分子中5-甲酰氨基和10-羟基进行结构优化，5-甲酰氨基和10-羟基位置的药效团主要有三种选择策略：一是在5-甲酰氨基或10-羟基引入2-丙基戊酸，增强亲脂性，以期望提高脑原药摄取率，延缓S-利卡西平的释放（S-01与S-02）；二是形成氨基甲酸酯S-03 ，有望延缓水解速度，增强S-03渗透效率；三是引入内源性物质乙酰乙酸（S-05）或内源性结构类似物匹卡米隆（S-04）与加巴喷丁（S-06），提高化合物入脑能力。<br>　　本文基于LC-MS/MS技术建立了醋酸艾司利卡西平、6种S-利卡西平前药以及利卡西平、奥卡西平的LC-MS/MS定量分析的新方法，可用于筛选出具有药-时曲线平缓，S-利卡西平释放稳定、暴露量大，脑组织摄取比例高等良好药代动力学性质的目标化合物，并进行目标化合物的药代动力学与药效学评价，本文的研究内容与结果概括如下：<br>　　（1）设计新型S-利卡西平前药化合物，改变活性代谢物S-利卡西平体内药动学性质；开发醋酸艾司利卡西平与6种S-利卡西平前药以及利卡西平、奥卡西平的LC-MS/MS定量分析方法，并对该方法进行了方法学验证，用于后续候选化合物的筛选与评价研究；<br>　　（2）开展基于药代动力学的6种S-利卡西平前药筛选研究：体外全血孵育实验结果表明与醋酸艾司利卡西平相比，除S-05外，其他S-利卡西平前药均能在血浆中延缓S-利卡西平释放的时间。小鼠体内血浆、脑组织与肝组织药代动力学研究表明，S-04脑内S-利卡西平的AUC（0-t）约是醋酸艾司利卡西的2倍，且原形驻留时间较醋酸艾司利卡西平长。S-02具有十分平缓的S-利卡西平释放效果，S-03与S-06原形在肝部大量累积，但水解速率过缓。S-05的S-利卡西平释放平缓，但其代谢产生的奥卡西平暴露比例过大，提示乙酰乙酸作为药效团的S-05另有代谢通路。综合药代筛选结果，本节选择S-02与S-04作为目标化合物开展后续研究；<br>　　（3）目标化合物S-02与S-04的体内药代动力学研究与体外转化实验发现：S-02的S-利卡西平释放最为平缓，但S-利卡西平暴露量不足，生物利用度较差；S-04的S-利卡西平血浆、脑Tmax滞后，S-04释放S-利卡西平较醋酸艾司利卡西平平稳。同时，肝中S-04原形驻留时间较长，S-04药效团匹卡米隆消除快，利卡西平暴露量大。S-04组织分布研究发现，原形特异性分布在肌肉，驻留时间较长。0.5 h与1 h时S-04的药效团匹卡米隆在肾脏较多，提示匹卡米隆可能经肾消除。<br>　　肝微粒体孵育结果显示，S-04较醋酸艾司利卡西平释放S-利卡西平缓慢，也可推测S-02与S-04主要在肝组织代谢；肠微粒体结果显示醋酸艾司利卡西平、S-02与S-04均有部分水解，且S-利卡西平产生较少，S-02在肠微粒体孵育时水解很多而没有对应摩尔量的S-利卡西平产生，提示S-02的肠道水解途径可能不同，导致了S-02体内暴露量不高；<br>　　（4）研究S-04在戊四氮诱导急性点燃模型中与醋酸艾司利卡西平药效的差异，S-04明显降低了急性惊厥小鼠的发作等级、次数与死亡率，显著缩短了V级发作持续时间，并延长了癫痫发作潜伏期，具有较强的抗癫痫作用。<br>　　综上所述，本文创新设计的二苯并氮杂?类抗癫痫化合物S-04具有良好药代动力学性质与抗癫痫效果，成功延缓了S-利卡西平的释放且提高了脑S-利卡西平暴露，具有良好的临床应用前景。