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摘要血栓是心血管疾病的主要发病机制之一，可能会引起心肌梗死、脑卒中，且存在一定复发风险。抗血小板药物在预防和治疗血栓相关疾病中发挥着重要作用，通过不同的机制干预血小板的功能，从而减少血小板的聚集和血栓形成，降低心血管事件的风险。<br>　　作为第2代噻吩并吡啶类前体药物，氯吡格雷（Clopidogrel,Clop）主要用于预防动脉粥样硬化血栓形成，且在治疗时需长期服用。口服后绝大部分Clop经过羧酸酯酶代谢水解失活，只有约10%~15%的Clop由肝脏中CYP450酶进行代谢，产生的活性代谢产物（AM）可与血小板膜上的P2Y12受体结合，从而发挥抗血小板作用。Clop在临床应用中存在两方面问题：首先，Clop疗效及安全性会受CYP基因多态性影响，导致“氯吡格雷抵抗”现象的发生；其次，口服后Clop体内稳定性差、生物转化效率低（约为1%）。此外，长期服用Clop可能会使消化道出血事件明显增加，临床上使用质子泵抑制剂（PPIs）如奥美拉唑（Omeprazole,OMZ）辅助治疗以减少出血风险。然而，OMZ可竞争性抑制Clop的主要代谢酶CYP2C19（占比44.9%），降低其抗血小板活性，增加了心血管事件复发的概率，对此FDA已给出“黑框警告”。<br>　　为了避免Clop临床应用上的弊端，课题组在Clop的结构基础上，对7-位甲酸甲酯的甲基氢进行氘代；并在噻吩环2-位引入位阻较大、三维结构独特的金刚烷甲酸，合成了新型抗血小板化合物“氘代氯吡格雷-金刚烷甲酸偶联物”（Dclop-AdCA）。在初步药代和药效评价中，发现该化合物有效地提高了大鼠体内Dclop-AM的暴露量及生物转化效率，降低了出血风险。然而，Dclop-AdCA的单次给药是否呈线性药代行为、多次给药药代动力学特征、代谢机制及潜在的药物相互作用（Drug-druginteraction,DDI）尚不清楚。<br>　　本文首次建立了Dclop-AdCA的液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）分析方法，研究了Dclop-AdCA的药代动力学特征，探索了Dclop-AdCA与OMZ的药物相互作用。研究结果如下：<br>　　1.在单次给药等剂量与1/4剂量Dclop-AdCA发现，与Clop相比，大鼠血浆中Dclop-AM暴露量显著高于Clop-AM的12倍和2倍，且等剂量给药4h后仍能检测到Dclop-AdCA；给药1/8剂量时，Dclop-AM暴露量与Clop无显著性差异，Cmax降低3倍，有减少出血风险的可能。不同剂量下Dclop-AM呈非线性结果，氘代改构后增加了Dclop-AM的稳定性，延长了半衰期，Dclop-AdCA显著提高了Dclop-AM的转化效率，一定程度上解决了“氯吡格雷抵抗”；<br>　　2.在单次给药后的大鼠组织分布研究和体外生物转化实验中发现：Dclop-AM在肝脏中分布最多，Dclop-AdCA第一步水解代谢为中间产物2-O-Dclop发生在肠道和肝脏中；第二步由2-O-Dclop活化为Dclop-AM主要发生在肝脏；<br>　　3.在多次给药1/4剂量Dclop-AdCA发现，与Clop相比，大鼠血浆中Dclop-AM暴露量为Clop-AM的1.57倍，达峰时间显著延后，说明Dclop-AdCA提高了生物转化效率，具有更优的药代动力学特性；<br>　　4.多次给药Dclop-AdCA在大鼠体内对CYP酶活研究发现，与Clop相比，该化合物使肝脏CYP3A4活性显著升高，CYP2C19、CYP1A2、CYP2C9的抑制作用减弱，促进Dclop-AdCA在体内代谢生成Dclop-AM；<br>　　5.在与OMZ的DDI研究发现，OMZ会使Clop-AM降低1.5倍，血小板聚集率升高1.5倍；但是Dclop-AdCA的血浆暴露量、抗血小板作用均不受OMZ影响，表明Dclop-AdCA可与OMZ联用。<br>　　综上所述，改构后的Dclop-AdCA增加了活性代谢产物的暴露量，提高了其生物转化效率，延长了其在体内的作用时间，有效避开了Clop与OMZ联用“黑框警告”的问题，从而为抗血小板药物的设计与研发提供参考。