检索历史 清除

摘要在生物医药领域中，使用传统实验验证的方法设计和测试新药物工程复杂，需要投入大量的时间和人力，且具有实验操作等干扰因素。为了提高药物研发效率，减少成本，我们主要利用数据分析方法进行药物虚拟筛选，并对合格的药物做进一步的性能优化，设计出既能保证与靶点有效结合，同时融水性强，稳定性适中，利于人体吸收的优质药物。该研究方向有充分的数据作为支撑。目前已有大量的药物分子和蛋白质各自属性，以及它们之间结合度的数据集。本研究中将以图神经网络，LSTM模型，蛋白质语言大模型以及transformer架构为主体，搭建网络结构解决药物分子和蛋白质相关的预测与优化问题，并改进局部模块以强化性能。本文的主要研究内容如下：<br>　　(1)为了完成药物靶点结合预测的分类任务，本文设计了MolrProtTrans模型。分类任务给定药物和蛋白作对为输入，模型输出0或1的标签，该标签1表示这一对能够结合，反之不能结合。MolrProtTrans以Molr方法提取药物分子特征，以ProtTrans大模型提供蛋白质特征向量，然后用transformer结构拼接并预测结合度数值。为了与设计的基线模型做对比，此外本文还构建了简化的网络，仅使用浅层图神经网络和卷积网络分别作为分子和蛋白质序列的特征提取器，融合部分使用最基础的线性层。为了证明MolrProtTrans与机器学习能有效结合，我们将基线模型生成的药物和蛋白质的向量拼接在一起，并送入不同的机器学习模型做下游处理。所有数据集上的实验证明，我们的基线模型MolrProtTrans综合表现最优，在GPCR数据集上取得0.835的精度，超过transformerCPI的0.816以及DBSI的0.825，对接到机器学习的最好结果是0.748，模型简化后的精度为0.557。在Human数据集上，基线模型的精度高达0.950，超过了transformerCPI的0.916，GraphDTA的0.882，超过其他机器学习模型SVM的0.866。以上结果证明MolrProtTrans模型在分类任务上的显著优势以及泛用性。<br>　　(2)在药物靶点结合预测的回归分析任务中，本文同样以MolrProtTrans为基线模型，并做出其他改动作为对比。回归任务要求模型预测出药物和靶点之间的明确的数值结合程度，该指标的真实数据可以通过实验测得。此外，本文提供一个丰富的分子和蛋白质的特征表示库，收集了KCL,Grover等分子表示模型，以及prose,ESM等蛋白质模型，可以从中各自选出一个组成分类预测综合模型。在Davis数据集上，基线模型的MSE为0.408，低于DeepDTA的0.608，KronRLS的0.479，SimBoost的0.461。在Kiba数据集上，基线模型的MSE为0.420，低于另外三个模型的0.571，0.451和0.422，证明基线模型的性能强大。在davis和kiba数据集上，MolrProtTrans模型的回归系数分别为0.655和0.53，而简化模型的回归系数分别为0.485和0.439。基线模型的性能全面优于简化模型，证明所选择的分子和蛋白质表示模块以及我们设计的双重注意力机制对总体性能产生重要帮助。<br>　　(3)本文对于药物靶点预测模型筛选出有效的药物进行进一步的属性优化。在药物分子优化任务中，构建了LSTM和transformer结构的主干网络。其后加入强化学习，将每轮生成的分子的属性经过处理后作为深度学习的损失同时作为强化学习的奖励，从而动态地修正模型。<br>　　(4)本文将以上功能封装到软件中。本文的软件可以独立预测药物和靶点的结合情况，也能为药物分子做性能优化和重新生成。我们希望以上的工作能够在药物研发过程中做出可靠的提示，辅助相关研究者的工作。