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摘要研究背景:前列腺癌是男性生殖系最常见的恶性肿瘤，在欧美等西方国家一直处于男性癌症死亡的第二位。随着我国人口老龄化及饮食结构的西方化，近年来发病率不断增加。目前早期前列腺癌通过放疗、雄激素剥夺疗法及手术等手段患者生存率大幅提高，但前列腺癌的转移和耐药仍然是病人死亡的主要原因，亟需从不同角度开发抗前列腺癌新药。TRPML1是瞬时受体电位离子通道TRP超家族(TRPML)成员，研究表明TRPML1基因过表达与乳腺癌、肺癌等密切相关，TRPML1抑制剂能有效抑制泌尿道上皮细胞的癌变，但TRPML1在前列腺癌中的作用研究较少。<br>　　研究目的：探究TRPML1基因在前列腺癌进展中作用，以及TRPML1抑制剂ML-SI1对前列腺癌细胞增殖和迁移抑制作用及机制。<br>　　方法：通过HPA网络数据库挖掘及分析TRPMLs家族基因及蛋白的表达情况，在TCGA临床数据库中挖掘分析TRPMLs家族在癌症中的表达情况以及与前列腺癌恶性发展的联系，在CCLE细胞数据库中挖掘分析TRPML1离子通道在恶性不同的前列腺癌细胞中的表达情况并进行蛋白验证。考察TRPML1特异性抑制剂ML-SI1对前列腺癌细胞LNCaP和22Rv1细胞增殖及迁移的影响。转录组学探究ML-SI1对抑制前列腺癌生长与迁移的机制并在雄激素受体信号通路及多胺代谢通路进行验证。<br>　　结果：（1）TRPML1在前列腺癌高表达，并且随着前列腺癌的恶性程度增加而表达增加。（2）TRPML1特异性抑制剂ML-SI1能有效抑制前列腺癌细胞LNCaP的增殖和迁移能力，其增殖最高抑制率可达48.6%±3.55%，迁移最高抑制率可达55.5%±4.02%，但对去势抵抗前列腺癌细胞22Rv1抑制增殖效果不明显，但能有效抑制22Rv1细胞的迁移和侵袭，其迁移最高抑制率为59.4%±0.27%，其侵袭最高抑制率为44.2%±4.79%。（3）转录组学分析不同组之间1700个差异表达基因中，发现了ML-SI1的抑制作用抑制雄激素信号通路激活和多胺代谢通路相关。（4）ML-SI1促进LNCaP细胞AR蛋白降解，缩短AR降解半衰期，可能与蛋白酶体降解途径相关。ML-SI1对22Rv1细胞的AR及ARV7蛋白表达无影响。（5）ML-SI1明显降低LNCaP细胞内外精胺含量，并且其在多胺代谢通路的关键酶ODC1和SMS的mRNA也表达下降。在22Rv1细胞中，ML-SI1给药可升高细胞内精胺水平，多胺代谢通路的关键酶ODC1和SMS的mRNA也表达上升。<br>　　结论：（1）TRPML1与前列腺癌恶性程度相关。（2）TRPML1特异性抑制剂ML-SI1既抑制激素依赖性前列腺癌LNCap细胞的增殖，又降低其迁移能力，但仅抑制激素非依赖性前列腺癌22RV1细胞的迁移及侵袭能力（3）ML-SI1抑制激素依赖性前列腺癌LNCap细胞增殖与迁移，可能与促进AR降解及调控多胺代谢通路双重作用有关。ML-SI1抑制激素非依赖性前列腺癌22RV1细胞的迁移可能与提高细胞内精胺水平有关。