摘要癌症严重威胁着人类的生命和健康,手术切除、化疗、放疗等传统的癌症治疗方式虽然取得了积极的治疗效果,但也存在一些不足之处,如对正常的细胞/组织造成损害,容易产生耐药性和副作用。近年来,多种新型治疗方式因时空分辨率高、副作用小而成为癌症治疗的重要发展趋势。其中化学动力学治疗(ChemodynamicTherapy,CDT)利用Fenton反应将内源性的H2O2转化为高活性的羟基自由基(?OH),利用?OH的剧烈毒性对生物分子造成更多的不可逆损伤,能更有效杀死肿瘤细胞。此外,将化学动力学治疗与其他治疗方式相结合进行协同作用,以及通过外界刺激加速Fenton反应,能够很好的提高CDT效果。光热治疗(PhotothermalTherapy,PTT)通常利用光热剂在激光照射下产生的热量消融肿瘤组织,具有创伤面积小和保护正常组织等优点。利用其出色的光热转换性能实现PTT治疗的同时还能因提升温度而加速Fenton反应提高CDT的效果,实现PTT与CDT的协同治疗。<br> 此外,天然多酚广泛存在于自然界的植物当中,具有抗癌、抗血栓以及保健功效。金属-多酚网络由金属离子与多酚配位形成,具有较好的载药性、表面黏附性和生物相容性,并且构成金属-多酚网络的一些过渡金属离子广泛用于CDT研究中。因此,金属-多酚网络在药物递送和肿瘤治疗等生物医学方面极具潜力。金纳米棒(AuNRs)因其良好的光热转换能力常用于癌症的PTT,同时由于光热效应导致局部升温也有利于加速Fenton反应提高CDT的效果。基于此,本文设计并制备了一种金属多酚网络包载金纳米棒的复合纳米材料,并利用对肿瘤细胞特异靶向性的巯基叶酸进行修饰,获得的纳米材料AuNRs@TFF具有光热转化、化学动力学效应、光声成像和靶向功能,并且该诊疗一体化新型多功能纳米诊疗剂在NIR-II光声成像的指导下实现了肿瘤的光热/化学动力学联合的精准诊疗。主要内容如下:<br> 第一章:本章主要介绍了目前PTT、CDT治疗的研究情况,包括发展现状以及待解决的问题,结合PTT、CDT治疗纳米材料以及金属多酚的研究进展,对多功能诊疗纳米材料在癌症治疗方面的生物应用现状进行了简要叙述。<br> 第二章:本章通过金属多酚网络包载策略简便的构建了一种光热/化学动力学协同治疗的多功能纳米诊疗剂。采用水热合成的方法制备出了近红外二区光响应的金纳米棒,进一步用铁离子与单宁酸构建金属多酚网络对其进行修饰以改善其水分散性,并通过叶酸修饰提高其肿瘤靶向性,最终得到AuNRs@TFF纳米材料,并通过一系列的表征和测试对AuNRs@TFF纳米材料的结构和性质进行了详细的探究。结果表明:铁离子与单宁酸构建的金属多酚在酸性微环境具有芬顿反应活性,能够产生活性氧具有CDT的潜力。AuNRs@TFF在NIR-II激光辐射下,表现出良好的光热成像,光热升温和光声成像的能力。因此,AuNRs@TFF纳米材料可作为NIR-II光声成像造影剂,并有望实现光热和化学动力学多功能联合的肿瘤治疗。<br> 第三章:基于第二章中对AuNRs@TFF纳米材料结构和性质的探究,进一步对其在生物层面的成像和治疗等应用进行了系统的研究。结果表明,叶酸的修饰使AuNRs@TFF能够特异性识别肿瘤细胞,并具有优异的联合治疗效果。进一步在动物实验中,AuNRs@TFF表现了良好的光热成像和光声成像能力,展示了优异的诊断成像和靶向富集功能,PTT/CDT联合治疗肿瘤消融效果显著,且具有良好的组织相容性。综上所述,通过金属多酚包载策略制备出了肿瘤微环境响应型多功能纳米诊疗剂,其在NIR-II光辐射激活下实现了光声成像介导的PTT/CDT联合的精准癌症诊疗,为其他纳米诊疗剂的构建提供了借鉴。
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