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基于人工智能的免疫检查点抑制剂相关性肺炎预测模型及疗效分析

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摘要第一部分中国肺癌患者免疫检查点抑制剂相关性肺炎的多中心回顾性研究 　　目的：了解中国肺癌患者人群接受免疫检查点抑制剂(ImmuneCheckpointInhibitors,ICIs)治疗后发生免疫检查点抑制剂相关性肺炎（ImmuneCheckpointInhibitorPneumonitis,ICIP）的发生发展情况及其临床特点。以期识别发生ICIP风险的患者，并对提高整体患者的用药安全性提供现状分析，从而进一步为临床用药提供参考。 　　研究方法：该回顾性研究以2015-2020年国内11家机构接受单药或联合PD-1/PD-L1抑制剂治疗的肺癌患者为研究对象，收集患者的临床数据资料。分析患者的临床特征、ICIP发生时间和免疫治疗疗效，亚组之间的定性和定量差异使用卡方或Fisher精确检验来分析分类参数，用Student''st-test检验或Mann-Whitney检验来分析连续参数。并对患者的生存情况进行随访，生存分析使用Kaplan-Meier法。 　　结果： 　　（1）2015年至2020年间，共有来自中国11家医院的77名ICIP患者入组研究。从接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗到发生ICIP的中位时间为3.0个月（95%CI：2.4-3.6），范围为0.3至24.2个月。接受单药治疗和联合治疗的患者中位时间分别为2.6个月（95%CI1.5-3.3）和3.3个月（95%CI2.1-4.5）（P=0.25）。 　　（2）根据NCCN免疫治疗毒性指南，77例患者中分别有15例、36例、20例和6例诊断为1级、2级、3级和4级免疫相关性肺炎。25例患者在治疗过程中出现恶化/进展，16例死亡，9例康复。 　　（3）在77名患者中，对71名患者的生存期及疗效进行分析，其中位无进展生存期（Progression-freeSurvival,PFS）为5.4个月（95%CI：3.9-6.9个月）。接受单药治疗的27名患者和接受联合治疗的44名患者的中位PFS分别为7.3个月（95%CI：5.0-9.6个月）和7.1个月（95%CI：5.3-8.9个月）。 　　（4）未能康复并死亡的患者在首次诊断时的ICIP等级明显更高（81.3%vs.21.3%，P＜0.001）。此外，死于ICIP的患者从免疫治疗到发生ICIP的时间更短（1.9个月vs.3.3个月，P=0.016）。 　　（5）处于3/4级ICIP患者的生存期短于1/2级（4.9个月vs.12.8个月，P=0.004）。ICIP康复后继续接受免疫治疗的患者和停止治疗的患者相比有更长的生存趋势（14.1个vs.8.7个月，P=0.103）。 　　结论： 　　（1）无论是单药还是联合治疗，在整个治疗期间内都应该关注ICIP发生的潜在可能。 　　（2）本研究中的死亡患者存在高级别和早发ICIP的特征。 　　（3）发生高级别ICIP的患者生存时间明显短于低级别的患者。 　　第二部分人工智能定量组学预测非小细胞肺癌患者免疫检查点抑制剂相关肺炎的研究 　　目的：使用人工智能(Artificialintelligence,AI)系统分析接受免疫检查点抑制剂(ICIs)治疗的非小细胞肺癌(Non-smallCellLungCancer,NSCLC)患者的基线胸部CT图像并建立一个预测发生免疫检查点抑制剂相关性肺炎(ICIP)的模型。 　　方法：回顾性收集从2016年至2018年7家医院接受ICIs治疗且免疫治疗前4周内进行胸部CT检查的NSCLC患者的CT图像和临床信息，建立机器学习模型（MachineLearning，ML）预测ICIP的发生。从另一家医院设立独立的外部验证队列来评估该模型。应用基于人工智能的自动图像量化软件分析胸部CT图像并提取图像定量参数(ImageQuantitativeParameters，IQP)。根据重要性的高低对提取的特征参数进行降维处理，保留模型中对性能影响较大的变量，最后使用逻辑回归开发最终模型，并分别在内部验证集和外部验证集上进行评估。使用接收器操作特征(ReceiverOperatingCharacteristic,ROC)曲线分析评估模型的性能。计算ROC曲线下面积(AreaUnderCurve,AUC)用于量化分析。 　　结果： 　　（1）模型共提取252个参数，从中提取既往陈旧性肺部病变、右中肺内侧段病变比例（%）、右肺平均CT值、双肺病变比例（%）四个特征来构建机器学习(ML)模型，内部和外部验证队列效能分别为(AUC=0.916,95%CI0.848-0.984)与(AUC=0.917,95%CI0.868-0.966)。 　　（2）与单纯临床信息模型相比（在内部验证队列中AUC=0.648,95%CI0.476-0.820，在外部验证队列中AUC=0.533,95%CI0.6965-0.8129)，综合影像学特征的ML模型能够表现出更好的性能(在内部验证队列中AUC=0.916,95%CI0.848-0.984，在外部验证队列中AUC=0.917,95%CI0.868-0.966)。 　　结论： 　　（1）基于对治疗前基线胸部CT图像的ML模型分析，可以识别接受ICIs治疗后发生ICIP高风险的NSCLC患者。 　　（2）ICIP的发生与患者的肺部基线状况(包括既往陈旧性肺部病变、右肺平均CT值、右中肺内侧段病变比例、双肺病变比例)相关。 　　（3）在随访期间观察到部分患者由早期右肺中叶病变引发ICIP的爆发，提示ICIP发生与右肺中叶早期病变之间存在关联。 　　第三部分基于影像学特征对免疫检查点抑制剂相关性肺炎分型的研究 　　目的：及早识别ICIP并且实施有效准确的干预治疗可以提升免疫治疗疗效，延长患者的生存时间。基于预测模型发现的ICIP影像学特征，对发生ICIP的肺癌患者的CT图像进行动态观察，研究ICIP的发生与临床病理信息间的联系。 　　研究方法：回顾性收集从2016年至2018年来自8家医院接受ICIs治疗后发生ICIP肺癌患者（n=76）的CT图像和临床信息，根据纳入和排除标准筛选后共纳入49例。以NCCN免疫治疗毒性指南为标准对ICIP进行影像学和临床分级。使用卡方或Fisher精确检验分析组间分类参数的差异。使用Student’st-test检验或Mann-Whitney检验分析连续参数。 　　结果： 　　（1）影像学特征分析揭示了两种类型的ICIP：局限起病型和弥漫起病型。局限起病型ICIP的中位发病时间明显早于弥漫起病型ICIP（1.5个月vs.2.8个月；p=0.045）。 　　（2）对于总体样本而言，不同临床ICIP等级与相应免疫治疗反应率的差异具有统计学意义（P=0.017）。 　　（3）基于组内差异的统计分析显示，局限起病型病例临床ICIP的不同等级和相应免疫治疗反应率的差异具有统计学意义（p=0.003），影像学/临床ICIP等级和ICIP预后具有统计学意义（p=0.031/0.007)。 　　（4）弥漫起病型病例的不同免疫治疗策略和相应免疫治疗的反应率差异具有统计学意义（p=0.016）。 　　（5）在影像学特征上，局限起病型胸腔积液的发生率高于弥漫起病型（72%vs.37.5%，p=0.015），而体现间质性水肿的铺路石征和小叶间隔增厚征象要低于弥漫起病型（铺路石征：36%vs.66.7%，p=0.032；小叶间隔增厚：56%vs.66.7%，p=0.044）。 　　结论： 　　（1）以是否存在既往陈旧性肺部病变，可将ICIP分为局限起病型和弥漫起病型两种类型。且这两种类型存在发病时间上存在差异，局限起病型ICIP的发病时间要早于弥漫起病型。 　　（2）既往陈旧性肺部病变是ICIP的可能诱发或促进因素之一，能够加速疾病的发生发展。 　　（3）在局限起病型ICIP患者中，低级别的ICIP可能预示着更好的免疫治疗疗效。该现象在整体样本中也有体现，在局限起病型中最显著。 　　第四部分人工智能定量组学预测非小细胞肺癌患者免疫治疗效果的研究 　　目的：本研究旨在开发机器学习（ML）模型，利用非小细胞肺癌（NSCLC）患者的影像组学特征和临床病理学特征来预测程序细胞死亡配体1（PD-L1）的表达并评估相关性模型和免疫治疗结果之间的关系。 　　研究方法：回顾性收集了从2013年1月至2017年7月的NSCLC患者，由具有术前CT图像、定量PD-L1表达和临床病理学数据的NSCLC患者组成PD-L1主要队列1(n=160)和PD-L1验证队列2(n=67)，用来开发和验证预测肿瘤PD-L1表达和对免疫治疗反应的ML模型。免疫治疗队列3（n=120）和免疫治疗队列4（n=58）的患者具有术前CT图像和患者的临床免疫治疗及相关预后数据，用于进一步评估所提出的模型在预测结果方面的价值。通过无进展生存期(ProgressionfreeSurvival,PFS)和总生存期(OverallSurvival,OS)研究这些分层组与免疫治疗结果的关联。使用最优子集方法与Akaike信息准则（AkaikeInformationCriterion,AIC）相结合来选择特征。使用最小AIC值下的特征组合构建最终的逻辑回归模型。使用接收器操作特征（ReceiverOperatingCharacteristic,ROC）曲线分析评估模型的性能。计算ROC曲线下面积（AreaUnderCurve,AUC）用于量化。 　　结果： 　　（1）在5%PD-L1表达水平对患者进行分层，使用图像特征和临床病理学特征的ML模型在主要队列中结果显示AUC=0.783，95%CI0.709-0.857；验证队列中AUC=0.754,95%CI0.636-0.871。 　　（2）以50%PD-L1水平为截止值的预测模型其性能较以5%PD-L1的模型有显著提高。利用图像特征和临床病理学特征的ML模型在主要队列中，结果显示AUC=0.83,95%CI0.750-0.911，在验证队列中AUC=0.836,95%CI0.697-0.975。 　　（3）队列3中PD-L1≥50%和＜50%患者的PFS有显著差异（5.9vs.3.4个月，P=0.044），当临床病理特征纳入分类时差异更为明显（7.6个月vs.2.6个月，P＜0.001）。此外，PD-L1≥50%和＜50%的患者OS也存在显著差异（12.7个月vs.8.8个月，P=0.039），将临床病理特征纳入分类时差异更为明显（15.0个月vs.8.6个月，P＜0.001) 　　（4）在队列4中，PD-L1≥50%和＜50%患者的PFS有显著差异（5.6个月vs.2.7个月，P=0.029），当临床病理特征纳入分类时差异更为明显（5.5个月vs.2.7个月，P=0.010）。此外，PD-L1≥50%和＜50%的患者OS的统计学差异显著（16.3个月vs.10.0个月，P=0.040），当临床病理特征也纳入分类时差异更为明显（16.3个月vs.9.6个月，P=0.014） 　　结论： 　　（1）基于影像组学特征和/或临床数据训练的预测模型的分层分析显示，模型的效能与PD-L1表达水平密切相关。该模型在预测50%PD-L1水平上比5%的模型具有更好的性能。 　　（2）基于影像组学特征和临床病理特征的预测模型比仅基于影像组学特征的模型对PD-L1表达的预测性能更好。 　　（3）结合影像组学和临床病理特征的ML模型可用于预测PD-L1表达水平和评估免疫治疗疗效。