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摘要目的：帕金森病（Parkinson''sdisease，PD）的病因及发病机制仍未完全阐明，本研究主要探索m6A修饰CXCR4介导的FAK/Src信号通路是否参与α-突触核蛋白诱导的小胶质细胞聚集，进而调控帕金森病的进展。方法：本研究主要从三个方面进行：（1）临床水平探讨帕金森患者血液m6A甲基化与疾病发生发展的相关性；（2）FTO去甲基化酶通过CXCR4/FAK/Src/Rac1通路促进小胶质细胞迁移能力的分子机制研究；（3）抑制FTO或CXCR4通过CXCR4/FAK/Src/Rac1通路改善大鼠PD模型中脑损伤及炎症水平。结果：第一部分：本研究共纳入PD患者和健康对照者各40例，在年龄与性别方面，PD组和对照组之间没有显著差异，故在两组间应用ELISA检测方法PD患者血清CXCR4水平显著高于对照组（p＜0.05），PD患者白细胞中m6A水平低于对照组（p＜0.05）。qRT-PCR检测PD组中的CXCR4和FTO两种蛋白质表达水平高于对照组（p＜0.05）。m6A、CXCR4水平与统一帕金森病评分量表（UPDRS）的三个部分和HY分期无统计学差异（p＞0.05）。第二部分：本研究构建了6-OHDA诱导的PC12细胞PD模型，发现LDH与SOD水平的变化与疾病进展状态相符。m6A甲基化水平随着PD模拟条件的建立而发生改变，其中6-OHDA处理组细胞内m6A甲基化水平降低（p＜0.05）。通过蛋白免疫印迹法（WesternBlot，WB）检测FTO和CXCR4蛋白表达在PD组中水平增高（p＜0.05）。qRT-PCR和WB实验证明，慢病毒敲低FTO或CXCR4后，其对应基因及蛋白表达量显著下降（p＜0.05）。第三部分：本研究在建立PD大鼠模型过程中，免疫荧光检测显示，与对照组相比，PD模型组大鼠脑黑质TH蛋白表达显著减少，而CXCR4蛋白表达上调（p＜0.05）。当慢病毒沉默FTO或CXCR4后，TH蛋白表达恢复至一定程度，且CXCR4蛋白表达下调（p＜0.05）。特别地，当同时应用Cycloleucine时，TH蛋白表达量虽有所降低但CXCR4蛋白表达却稍有上升（p＜0.05）。HE染色及免疫组化结果揭示，PD模型组大鼠显示出明显的神经细胞损失、纤维增生及炎症反应，而针对FTO或CXCR4的基因敲低能减轻这些病理改变（p＜0.05）。此外，对各组大鼠脑黑质组织进行蛋白表达统计分析发现，TH和CXCR4在各组间的平均荧光强度存在显著差异，进一步验证了m6A甲基化修饰通过调节CXCR4-FAK-Src信号通路参与PD进展的过程（p＜0.05）。结论：（1）CXCR4水平在PD患者中显著升高，m6A修饰水平在PD患者中降低，提示CXCR4与m6A修饰可能与帕金森病的发生存在关联。（2）通过构建6-OHDA诱导的PC12细胞PD模型，发现FTO与CXCR4蛋白在帕金森病进程中表达调控具有重要性。m6A甲基化修饰对CXCR4-FAK-Src通路在PD的发病机制上是有明显意义的，敲低FTO或CXCR4水平后，其对应基因及蛋白表达量显著下降，并伴随PD相关病理表现的改善。（3）从而在PD大鼠模型过程中，验证了m6A甲基化修饰通过调节CXCR4-FAK-Src信号通路参与PD进展的过程。抑制该通路后，PD模型组大鼠显示出明显的神经细胞损失、纤维增生及炎症反应，而针对FTO或CXCR4的基因敲低能减轻这些病理改变。