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摘要偏头痛是一种常见的慢性神经血管性脑疾病，不仅对患者造成严重影响，也给家庭和社会带来沉重负担。偏头痛的诊断目前依据最新的国际头痛疾病分类第三版（the International classification of headache disorders 3rd，ICHD-3）。其典型特征是反复发作，通常是单侧、中重度的头痛，常伴有恶心、呕吐、对光和声超敏感，持续4-72小时，部分患者伴有先兆。临床常用的分类把偏头痛分为发作性偏头痛（Episodic migraine，EM）（每月头痛天数lt;15天）和慢性偏头痛（Chronic migraine，CM）(每月头痛天数≥15天，其中至少8次符合偏头痛标准，或对曲坦类药物或麦角胺类药物有反应)。一些EM患者可能发展为CM，这个进展的过程被称为偏头痛慢性化。尽管对偏头痛发作病理生理学的了解有了很大提高，但对偏头痛的发病机制（即偏头痛发作反复触发或自发的原因及其方式）仍然知之甚少。近年来，应用神经影像技术对偏头痛发病机制的探索日益增多。<br>　　静息态血氧水平依赖功能磁共振（ Resting state-blood oxygen level dependent-functional MRI，rs-BOLD-fMRI）是一种功能强大的神经成像技术，其通过检测低频血氧水平依赖（Blood oxygenation level dependence ，BLOD）信号变化来测量自发脑活动。在众多的rs-Bold-fMRI分析方法中，低频振幅（ the Amplitude of low-frequency fluctuations，ALFF）、比率低频振幅（Fractional ALFF， fALFF）和区域一致性（Regional homogeneity，ReHo）是在单体素水平上从不同角度研究区域自发活动信号的主要方法。先前应用rs-Bold-fMRI 技术的研究已经确定了偏头痛患者的一些自发脑活动异常区域，然而结果存在争议。神经影像转录组学作为一种新兴的研究方法，目前已广泛应用于多种疾病的机制探索。其中新引入的Allen人脑图谱（Allen human brain atlas，AHBA），是目前最常用的全脑基因表达图谱，可以帮助我们充分理解分子转录组尺度上的空间变化以及其与宏观神经成像表型之间的关系。偏头痛作为一种常见的神经系统疾病，其临床表现有40-60%由遗传因素决定，尽管全基因组关联研究（Genome-wide association studies ，GWAS）已经确定了偏头痛的38个易感位点。但是将GWAS的发现转化为疾病途径是复杂的，偏头痛的遗传机制目前仍不明确。因此，将rs-Bold-fMRI与神经影像转录组学相结合无疑为我们探究偏头痛的遗传机制提供了一条可行的途径。<br>　　类淋巴系统是近年来新发现的全脑废物清除网络，其主要依赖星形细胞水通道蛋白4（Aquaporin-4，AQP4）来实现。Iliff和他的6位同事利用双光子成像技术，首次证明了7只活鼠脑中的脑脊液（Cerebrospinal fluid，CSF） 与间质液（Interstitial fluid，ISF）循环可用于液体运输。即脑脊液通过动脉血管周围间隙流入脑实质，然后依次流入间质间隙和静脉周围间隙，形成一条新的大脑废物排泄通道。一种基于弥散张量图像（Diffusion tensor image，DTI）的神经成像技术的分析方法，即髓静脉周围间隙弥散指数（ Index for diffusivity along the perivascular space， ALPS指数）已被用于无创评估人脑内类淋巴系统功能。类淋巴系统代表了一种假设的废物清除途径，是大脑内稳态的组成部分。静息状态时脑脊液的大而慢的运动与灰质区域平均血氧水平依赖信号的变化有关，与此同时，脑脊液动力学与大脑废物的清除亦存在潜在的联系。由此我们推测，基于rs-Bold-fMRI的自发局部脑活动可能与类淋巴系统功能相关，类淋巴系统可能参与偏头痛发病机制中。<br>　　研究目的：<br>　　本研究利用神经影像技术探索偏头痛局部自发脑活动可能的神经遗传机制及其类淋巴系统功能，并探索偏头痛慢性化可能机制。具体内容如下：<br>　　（1）研究一：根据fMRI的ReHo图评估EM和健康对照组（Healthy controls，HCs）两组局部自发脑活动差异；然后通过转录组-神经成像空间相关分析，确定偏头痛中与ReHo变化相关的基因；最后，通过功能注释分析鉴定的ReHo相关基因的功能特征。探索EM患者局部自发脑活动的遗传机制。<br>　　（2）研究二：利用ALPS指数的方法对DTI成像进行分析及计算，评估并比较了EM和HCs患者类淋巴系统功能的改变；与EM患者临床特征及研究一结果ReHo值做相关分析。探索EM患者类淋巴系统的功能变化及其与局部自发脑活动的关系。<br>　　（3）研究三：深入研究CM患者的类淋巴系统功能，评估ALPS指数在区分CM患者与EM和HCs中的诊断效能，探索偏头痛的慢性化可能机制。<br>　　研究方法：<br>　　（1）研究一：本研究纳入27名EM患者和30名在性别、年龄和教育年限上与EM患者匹配的HCs，所有参与者均接受MRI扫描及临床量表评估。采用磁共振数据处理DPABI软件包进行影像数据预处理并计算两组间的局部自发脑活动ReHo值。随后进行脑基因表达数据处理，鉴定出EM中与ReHo改变相关的基因，使用ToppGene平台对风险基因进行功能注释。<br>　　（2）研究二：本研究纳入了28名EM患者和28名在性别、年龄和教育年限上与EM患者匹配的HCs，所有参与者均使用3T MRI扫描仪进行DTI和MRI扫描，并利用DTI数据计算沿血管周围间隙的ALPS指数。我们比较了EM 患者和HCs的ALPS指数，并对EM患者的ALPS指数与临床特征和ReHo的相关性进行分析。（3）研究三：本研究纳入了28名CM患者，所有参与者均使用3T MRI扫描仪进行DTI和MRI扫描，并利用DTI数据计算沿血管周围间隙的ALPS指数。结合研究二结果，进行三组间ALPS指数比较，同时与临床参数进行相关性研究。最后采用受试者工作特征曲线（Receiver operating characteristic, ROC）分析ALPS指数预测CM患者的诊断效能。<br>　　研究结果：<br>　　（1）研究一：EM患者和HCs在人口学特征及MRI基础特征比较均无显著差异.在临床量表评估方面，EM患者的HAMA评分明显高于HCs。ReHo差异图显示，与HCs相比，EM患者的额上回左眶部（The left orbital part of the superior frontal gyrus，ORBsup.L）的ReHo增加。进行脑基因表达数据处理后发现在123个偏头痛风险基因中，有16个基因与ReHo变化有显著相关性。与ReHo改变相关的基因主要富集于转录调控、突触传递、能量代谢和偏头痛等生物学功能。<br>　　（2）研究二：EM患者和HCs在人口学特征及MRI基础特征比较均无显著差异。在临床量表评估方面，EM患者的HAMA评分明显较高。EM患者ALPS指数得分1.37±0.15，HCs的ALPS指数得分1.37±0.18，两者之间P=0.978（Pgt;0.05）无显著差异，ALPS指数与临床资料及ReHo值之间均无相关性。<br>　　（3）研究三：CM、EM和HCs三组进行两两比较发现EM组和CM组的BDI-II两组比较均无显著差异（Z=0.643,Pgt;0.05），两者均高于HCs组（Plt;0.05）；三组HAMA得分两两比较均有统计学意义（Plt;0.05），CM患者得分最高，EM次之， HCs最低。其余临床资料均没有统计意义；三组间ALPS指数比较显示，与EM和HCs相比，CM患者的ALPS指数明显较低。统计结果显示，CM组的ALPS指数（1.17±0.26）显著低于HCs组（1.37±0.18；p=0.001）和EM（1.37±0.15；P=0.001）；CM组ALPS指数仍然与临床数据无相关性。采用ROC曲线分析显示，使用ALPS指数可鉴别CM患者与EM患者，AUC值为0.736（灵敏度85.7%；特异性53.6%）；使用ALPS指数可鉴别CM患者与HCs组，AUC值为0.731（灵敏度60.7%；特异性85.7%）。<br>　　研究结论：<br>　　（1）研究一：EM组在ORBsup.L区域出现局部自发脑活动增加，此外，16个偏头痛相关基因的表达与ReHo变化呈显著相关，主要富集于转录调控、突触传递、能量代谢和偏头痛疾病。这些发现可能有助于更好地理解偏头痛脑功能异常的遗传机制，并为偏头痛预防提供新的靶点。<br>　　（2）研究二：EM组的类淋巴系统功能未见改变，且与其局部自发脑活动无关。但是我们证明了ALPS指数方法的可行性，该方法可用于各种神经系统疾病的研究。<br>　　（3）研究三：CM患者ALPS指数明显低于EM患者及健康对照组，表明CM患者存在类淋巴系统功能障碍。ALPS指数具有一定的CM的诊断效能，类淋巴系统可能参与偏头痛慢性化进程。