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摘要银屑病是一种常见的慢性自身免疫性炎症性皮肤病。银屑病作为一种具有众多融合途径和机制的复杂疾病，虽然有多种药物获批用于治疗银屑病，但这些药物只能改善症状，无法根治。<br>　　银屑病病灶内IL-8水平增高，IL-8受体过表达，在银屑病的病理过程中扮演着重要角色，对IL-8在银屑病发病进程中产生的作用机制进行研究，或可成为治疗银屑病的一个突破点。银屑病相关炎症因子IL-8、IL-12、TNF-α等的基因靶点上均存在NF-κB的结合位点。NF-κB是多种炎症信号和细胞功能的主要转导介质。一些治疗银屑病的药物可能通过抑制NF-κB信号通路来缓解银屑病的症状。<br>　　细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族，参与细胞周期调节和转录调节。CDK8是其中的一员，是一种参与转录调控的CDK，转录相关的CDK在炎症中起关键作用，因此CDK8可能是炎症性疾病的潜在靶点。CDK8和NF-κB共同调节的基因包括IL-8、CXCL-1和CXCL-2，它们编码促肿瘤促炎细胞因子。因此可以通过开发CDK8抑制剂，调控NF-κB信号通路，来减少IL-8水平，进一步的改善银屑病的症状。目前，许多小分子抑制剂也正在研发中，口服药物具有给药方便、耐受性好等优点。因此开发CDK8抑制剂来治疗银屑病是有必要的。<br>　　本文描述了第一个用于治疗银屑病的强效CDK8抑制剂的完整发现过程，包括Hit化合物的发现、先导化合物的发现和靶点验证。化合物46是一种CDK8抑制剂，对CDK8有较强的抑制作用(IC50值为57nM)，对NF-κB有较好的抑制作用，并且对TNF-α诱导的银屑病模型有较好的抑制作用。此外，该化合物可增强CDK8的热稳定性，对CDK8的生物学功能有显著的影响，并对CDK家族和酪氨酸激酶具有良好的选择性。该化合物具有较好的生物利用度(F=30.9%)，对CYP450酶无明显抑制作用。体内研究证实其对IMQ诱导的银屑病模型具有治疗作用，减轻小鼠的炎症反应，增强背部皮肤中Foxp3和IL-10的表达。这一发现为具有抗炎活性的选择性CDK8抑制剂治疗银屑病提供了新的策略。