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摘要目的<br>　　夜间灯光污染被认为是影响精神健康的重要危险因素之一，但其对精神分裂症的影响仍有待探究，而明确和量化夜间灯光对精神分裂症复发风险的危害效应及其潜在机制有助于减轻疾病负担和改善预后。由于“微生物-肠-脑”轴在精神分裂症复发机制中的作用凸显，本研究假设夜间灯光暴露通过影响肠道菌群及其代谢进而增加精神分裂症复发风险。为此，本课题首先拟基于当地精神分裂症每日入院的病历数据，采用回顾性队列研究，揭示夜间灯光暴露与精神分裂症复发入院的关联，识别易感人群；然后，基于慢性稳定期精神分裂症患者，通过在病房内开展随机交叉对照的夜间灯光干预研究，明确夜间灯光对精神分裂症患者复发风险的影响，并探究肠道菌群及其代谢通路失衡在其中的作用；最后，通过夜间灯光干预和相应肠道代谢物干预的动物实验，进一步验证夜间灯光对精神分裂症模型鼠的行为学影响及其肠道菌群代谢通路，为疾病复发的关键靶向干预提供证据。<br>　　方法<br>　　第一部分，开展回顾性队列研究。收集安徽省精神卫生中心合肥市2017～2020年精神分裂症每日入院的历史病历数据，以2017年1月1日至2018年12年31日期间出院患者作为基线，追踪患者随后2年内（2020年12月31日截止）的住院情况，根据患者居住地址提取室外夜间灯光暴露的卫星遥感数据。通过逻辑回归模型拟合室外夜间灯光暴露与精神分裂症复发入院风险的关联，并通过年龄、性别、婚姻状况、教育程度、职业等多种个体特征进行亚组分析，旨在明确室外夜间灯光与精神分裂症再住院风险的关系，并进一步识别易感人群。<br>　　第二部分，开展随机交叉对照研究。在第一部分基础上，为精细化暴露和更高质量控制混杂因素，于2022年8月至9月在安徽省精神卫生中心的慢性精神分裂症住院患者中进行室内夜间灯光的随机交叉干预。研究分为两个阶段。第一阶段随机选取10个病房作为干预组（遮光干预，减少夜间灯光暴露），另外10个病房作为对照组（不施加额外干预）。在两周的洗脱期后，两组互换干预措施，进行第二阶段。在每次干预结束时，参与者完成一份结构化的问卷，并评估精神分裂症早期征兆量表（Earlysignsscale，ESS）和蒙特利尔认知评估量表（Montrealcognitiveassessment，MoCA），然后收集粪便样本进行16SrRNA高通量测序检测肠道菌群多样性以及液相色谱-串联质谱（LC-MS）非靶向代谢组学检测。通过线性混合效应模型和中介效应模型评估夜间灯光与精神分裂症复发风险之间是否存在关联；以及夜间灯光与精神分裂症复发风险之间是否存在肠道菌群和代谢物的中介作用。<br>　　第三部分，开展夜间灯光和亚油酸干预的动物实验。基于第二部分在病房开展的随机交叉对照研究中发现的亚油酸代谢在夜间灯光暴露与精神分裂症复发风险关联中的作用，首先建立精神分裂症模型（地卓西平干预）小鼠，然后将模型小鼠随机分为正常灯光组、夜间灯光组和夜间灯光+亚油酸组；干预后开展行为学测试，采集小鼠粪便标本开展肠道菌群多样性和代谢组学检测。<br>　　结果<br>　　第一部分，回顾性队列研究发现：（1）共纳入1,783例出院精神分裂症患者作为基线，随访2年内，共有581人复发入院，复发率约为32.6%。（2）相较于最低百分位数（Q1），第四百分位数（Q4）的室外夜间灯光暴露显著升高了精神分裂症患者的复发入院风险（比值比[oddsratio，OR]：1.40；95%置信区间[confidenceinterval，CI]：1.06-1.85）；在控制了年龄、性别、职业、婚姻状况、教育程度和空气细颗粒物后，夜间灯光的危害效应（Q4vs.Q1）仍然存在（OR：1.64；95%CI：1.12-2.41）；（3）在男性患者、35-64岁患者、已婚患者、低教育程度患者和无业患者中，夜间灯光暴露和精神分裂症复发入院风险的关联更强。<br>　　第二部分，随机交叉对照研究发现：（1）在病房内暴露于夜间灯光与精神分裂症复发风险增加相关，反映在抑郁（ESS-N）维度和初始精神病表现（ESS-IP）维度得分增加，以及MoCA得分降低（认知功能下降）。（2）利用16SrRNA高通量测序和LC-MS非靶向代谢组学技术，我们发现夜间灯光对肠道菌群组成和几种代谢途径有显著影响，其中对亚油酸通路影响最大。（3）13(S)-HpODE（一种亚油酸代谢物）在夜间灯光暴露与ESS-N和MoCA评分的关联中存在中介效应，且介导了Aquabacterium菌与ESS-N和MoCA评分的关联。<br>　　第三部分，动物实验发现：（1）夜间灯光暴露显著加重了精神分裂症模型小鼠的神经行为学症状，主要包括自主活动、兴奋性、焦虑、抑郁和学习记忆功能；而亚油酸干预可以显著改善部分症状。（2）夜间灯光暴露显著改变了精神分裂症模型小鼠肠道菌群组成，京都基因与基因组百科全书（Kyotoencyclopediaofgenesandgenomes，KEGG）功能预提示了脂质代谢等通路的改变。（3）夜间灯光暴露显著抑制了精神分裂症模型小鼠肠道亚油酸的代谢过程，而亚油酸补充后，显著改善了亚油酸代谢的过程（反映在亚油酸及其某些代谢物的水平增加）。（4）亚油酸水平增加与精神分裂症模型小鼠的自发活动、兴奋性和焦虑样行为降低、以及学习记忆功能改善有关。同时，亚油酸代谢物9,10,13-TriHOME水平的增加也与小鼠的学习记忆功能改善有关。<br>　　结论<br>　　本研究得出结论：（1）室外夜间灯光高暴露与精神分裂症复发入院风险增加显著相关，其中男性患者、中年患者、已婚患者、低教育程度患者和无业患者是易感人群。（2）室内夜间灯光高暴露增加了精神分裂症的复发风险，包括抑郁和认知功能下降等方面，而肠道菌群失衡及其亚油酸代谢在其中发挥了中介作用。（3）夜间灯光暴露导致了精神分裂症模型小鼠的肠道菌群失衡，并加重焦虑、抑郁和学习记忆功能等症状，而亚油酸干预可以改善部分症状。本研究联合多层次设计和多组学分析，综合提示了夜间灯光暴露通过调控肠道菌群及其亚油酸代谢，进而增加精神分裂症复发风险。在未来，减少夜间灯光暴露以及补充亚油酸将有助于精神分裂症患者的复发防控，进而降低疾病负担。研究发现将为夜间灯光高暴露这一精神疾病危害因素的风险效应量化、易感人群识别、肠道菌群代谢机制探究，以及保护性措施的干预提供科学证据。