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摘要本文主要从以下几方面展开论述：<br>　　第一部分 全身照射治疗应用于异基因造血干细胞移植治疗急性T淋巴细胞白血病的临床研究<br>　　目的：<br>　　探究全身照射（TBI）联合环磷酰胺（TBI-Cy）应用于异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）治疗急性T淋巴细胞白血病（T-ALL）安全性及临床疗效。<br>　　方法：<br>　　回顾性分析2012年6月1日至2022年12月31日于苏州大学附属第一医院及苏州大学附属儿童医院行allo-HSCT的424名T-ALL患者。为最小化混杂因素对研究结果的影响，经倾向性评分匹配（PSM）后，共222名T-ALL患者纳入后续研究，其中139名患者接受BuCy预处理，83名患者接受TBI-Cy预处理。对两组患者的治疗反应及预后情况进行比较，通过亚组分析进一步明确TBI-Cy预处理方案获益人群，最后通过单多因素分析探究allo-HSCT治疗T-ALL的预后危险因素。<br>　　结果：<br>　　1. 2012年6月1日至2022年12月31日期间PSM后共222名接受allo-HSCT的T-ALL患者纳入分析，根据预处理方案分为TBI-Cy组及BuCy组，分别有83名及139名患者，2组患者在中位年龄（21岁 vs. 24岁，P=0.051），移植时疾病状态（第一次缓解（CR1）：47.0%vs. 56.1%、第二次缓解（CR2）：19.3%vs. 20.9%和未缓解（NR）：33.7%vs. 23.0%，P=0.213），移植时微小残留病灶（MRD）阳性率（74.7%vs. 72.7%，P=0.740）、合并移植前髓外白血病浸润史（49.6%vs. 56.6%， P=0.313）及达到完全缓解（CR）所需诱导化疗疗程数≥2（51.8%vs. 43.3%，P=0.485）均无统计学差异。本研究纳入的成人患者中无接受“儿童型”诱导化疗方案。<br>　　2. TBI-Cy组及BuCy组接受CD34+细胞及单个核细胞输注量无统计学差异。中性粒细胞植入率达98.2%（218/222），TBI-Cy组及BuCy组中性粒细胞植入中位时间（12天 vs. 11天，P=0.359）；血小板植入率达97.7%（217/222），血小板植入中位时间（14天 vs. 14天，P=0.984）。在移植并发症方面，Ⅱ-Ⅳ度急性移植物抗宿主病（aGVHD）（25.3%vs. 35.0%，P=0.157）、慢性移植物抗宿主病（cGVHD） （28.0%vs. 35.0%，P=0.309）、消化系统疾病（78.3%vs. 75.5%，P=0.637）、感染（41.0%vs. 46.0%，P=0.467）、CMV（30.1%vs. 327.3%，P=0.656）和EBV血症（15.7%vs. 14.4%，P=0.813）及出血性膀胱炎（10.8%vs. 8.6%，P=0.586）等发生率均无显著差异。<br>　　结论：<br>　　1. TBI-Cy 预处理方案相较于 BuCy 预处理方案可减少 allo-HSCT 后复发且不增加并发症发生率，改善T-ALL患者预后。<br>　　2. 在儿童、难治、移植前髓外白血病浸润史、allo-HSCT时CR2及NR、allo-HSCT时MRD阳性以及接受单倍体移植的T-ALL患者中，TBI-Cy预处理方案表现出显著的生存获益。<br>　　3. TBI-Cy预处理方案、单倍体造血干细胞移植及cGVHD对于T-ALL患者OS、PFS和减少复发是独立保护因素；allo-HSCT时NR疾病状态及Ⅱ-Ⅳ度aGVHD是OS、PFS和CIR的独立危险因素。达到CR所需化疗疗程数≥2及移植前髓外白血病浸润史?示预后较差。<br>　　第二部分 免疫靶向治疗应用于异基因造血干细胞移植治疗急性T淋巴细胞白血病的临床研究<br>　　目的：<br>　　探究CD7 嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞治疗应用于allo-HSCT治疗T-ALL的安全性及临床疗效。<br>　　方法：<br>　　回顾性分析2021年3月1日至2022年3月1日于苏州大学附属第一医院接受CD7 CAR-T细胞治疗及allo-HSCT的13名复发难治（R/R）T-ALL患者，包括7名allo-HSCT后复发接受挽救性CD7 CAR-T细胞治疗的患者，6名为CD7 CAR-T细胞治疗桥接allo-HSCT的患者。对CD7 CAR-T细胞治疗及移植相关不良事件（AEs）发生情况、CAR-T基因拷贝数及治疗反应进行随访，并对2组患者的临床特征、CAR-T细胞治疗和桥接移植的安全性、客观缓解率（ORR）及OS进行?述性分析。<br>　　结果：<br>　　1. 2021年3月1日至2022年3月1日期间于苏州大学附属第一医院接受CD7 CAR-T 细胞治疗且既往或后续接受 allo-HSCT 的 13 名 R/R T-ALL 患者，84.6%（11/13）为男性，中位年龄为23（范围：15-43）岁。7名为allo-HSCT后复发接受挽救性CD7 CAR-T细胞治疗患者；6名为CD7 CAR-T细胞治疗桥接allo-HSCT患者，在该组中仅有1名患者在CD7 CAR-T细胞治疗前处于完全缓解（CR）。在allo-HSCT后复发接受挽救性CD7 CAR-T细胞治疗组中有2名患者接受供体来源CD7 CAR-T细胞输注，余患者CD7 CAR-T细胞均为自体来源。2组间CD7 CAR-T细胞输注水平无统计学差异（P=0.462）。<br>　　2. 46.2%（6/13）患者发生3级细胞因子释放综合征（CRS），在allo-HSCT后复发接受挽救性CD7 CAR-T细胞治疗组中有1名，在CD7 CAR-T细胞治疗桥接allo-HSCT组中有5名，2组间CRS发生率具有统计学差异（P=0.029）。在CRS相关症状高峰时白介素-6中位水平表达方面，CD7 CAR-T细胞治疗桥接allo-HSCT组显著高于allo-HSCT后复发接受挽救性CD7 CAR-T细胞治疗组（232.0pg/ml vs. 3568.9pg/ml，P=0.035）。在allo-HSCT后复发接受挽救性CD7 CAR-T细胞治疗组中有1名患者发生了3级免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。所有患者CRS及ICANS均在治疗后可控。13名患者均发生4级淋巴细胞减少，84.6%（11/13）的患者至少有一系（血红蛋白、中性粒细胞及血小板）发生3-4级血液学毒性，CD7 CAR-T细胞治疗后感染发生率高，所有患者均伴随3-4级感染发生，15.4%（2/13）的患者发生4级感染（败血症），1名患者因治疗无效死亡，另1名患者allo-HSCT后因同种败血症治疗无效死亡。有 1 名患者发生噬血细胞综合征但经血浆置换后好转。<br>　　3. 本研究 CD7 CAR-T 细胞输注后中位随访时间为 119（范围：14-700）天， 1名患者因败血症死于 CAR-T细胞输注后的+14天无法进行疗效及预后评估，总体ORR为66.7%（8/12）。在allo-HSCT复发后行挽救性CD7 CAR-T细胞治疗组中ORR为50%（3/6），但最终本病均复发，中位OS为72天。在CD7 CAR-T细胞治疗桥接allo-HSCT组中ORR为83.3%（5/6）。1名患者因CAR-T相关AE终止CAR-T作用后出现复发，1名因病进展死亡，1名患者死于移植相关重症感染，其余3名患者持续缓解，最长无白血病生存时间达700天，中位OS为192天。<br>　　达到ORR的8名患者均检测到CD7 CAR-T基因拷贝数显著扩增，部分合并髓外病变患者在髓外病灶处检测到扩增的CAR-T拷贝数。<br>　　结论：<br>　　1. 50%的allo-HSCT后复发T-ALL患者接受挽救性CD7CAR-T细胞治疗可获得短期CR，但远期疗效不佳。<br>　　2. CD7 CAR-T细胞治疗相关AEs通过及时监测及有效管理均可控，对于allo-HSCT后复发及未接受过allo-HSCT的R/R T-ALL患者是一种安全的治疗手段。<br>　　3. 超过80%既往未接受过allo-HSCT的R/R T-ALL患者接受CD7 CAR-T细胞治疗后达OR，CAR-T细胞治疗桥接allo-HSCT的治疗策略可能使R/R T-ALL患者获得长期的无白血病生存。