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摘要第一部分：正常染色体核型急性淋巴细胞白血病的分子异质性及预后研究<br>　　目的<br>　　通过多种分子生物学检测方式进一步分析正常染色体核型成人急性淋巴细胞白血病（ALL）患者的遗传学异质性，以期为此类患者的诊断、预后分层及临床治疗提供依据。<br>　　方法<br>　　1、回顾性分析2006年7月1日到2023年9月1日在我院诊治的392例染色体核型分析未见异常的ALL患者的临床资料。<br>　　2、结合FISH、RT-PCR、RNA-seq、NGS和CMA等分子学检测方法分析392例染色体核型正常的成人ALL患者的遗传学异质性。<br>　　3、依据最新欧洲白血病网（ELN）ALL的诊断、预后及评估指南，结合FISH、RT-PCR、RNA-seq、NGS和CMA结果对染色体核型正常的ALL患者进行重新预后分层。<br>　　结果<br>　　1、392例染色体核型正常的ALL患者中，检出23种融合基因和153种基因突变，其中包括有预后意义的融合基因如BCR::ABL1、TCF3::PBX1、KMT2A::AFF1等以及基因突变如TP53、PAX5、FLT3、NOTCH1等。<br>　　2、34例B-ALL和3例T-ALL患者未检出任何有明确预后意义的融合基因和基因突变。进一步行基因芯片检测，83.3%的患者检出至少1条染色体异常改变，1例患者为高超二倍体。B-ALL和T-ALL分别检测到179个和6个拷贝数变异，其中有7种复发性缺失，包括BTG14例（7.1%），IKZF1、CDKN2A/2B3例（5.4%），RB12例（3.6%），PAX5、EBF1、ETV6各1例（1.8%），1例患者发现iAMP21。<br>　　3、根据基因芯片结果，检出超二倍体的患者归为预后良好组，检出7种复发性缺失及iAMP21的患者归为预后不良组。根据指南可将392例正常染色体核型ALL患者重新分为预后良好组、预后中等组、预后不良组。<br>　　结论<br>　　常规核型分析可能无法揭示血液系统恶性肿瘤患者遗传谱的全貌，FISH、RT-PCR、NGS等分子学检测方法提高了遗传学异常的检出率，基因芯片检测可以发现ALL中的继发性染色体畸变，和其他分子学检测手段相互补充，以更全面地检测遗传学异常并更准确地预后分层，为免疫及靶向治疗提供依据。<br>　　第二部分：结合FISH分析Ph+/BCR::ABL1+和Ph-/BCR::ABL1+急性淋巴细胞白血病的生存及预后分析<br>　　目的<br>　　分析Ph+/BCR::ABL1+和Ph-/BCR::ABL1+ALL患者的生存及预后，并结合FISH分析成熟中性粒细胞中BCR::ABL1重排发生率与预后的相关性。<br>　　方法<br>　　1、回顾性分析2005年11月1日到2024年1月1日在我院诊治的492例伴BCR::ABL1的成人急性淋巴细胞白血病患者的临床资料，其中费城染色体（Ph）阴性组152例，Ph阳性组340例。<br>　　2、通过逆概率加权（IPTW）方法平衡两组间基线差异，分析Ph阳性组与Ph阴性组首次诱导治疗后CR率、ORR、MRD阴性率、CMR、OS和PFS。<br>　　3、采用单因素和多因素分析法分析影响预后的因素。<br>　　4、对103例伴BCR::ABL1的正常染色体核型ALL患者进一步行荧光原位杂交（FISH）检测，并分析Ph阳性组与Ph阴性组患者成熟中性粒细胞中BCR::ABL1阳性比例与预后的相关性。<br>　　结果<br>　　1、本研究伴BCR::ABL的ALL患者中，340例（69.1%）患者检出费城染色体（Ph阳性组），152例（30.9%）患者未检出染色体核型异常（Ph阴性组）。Ph阳性组与Ph阴性组的首次诱导后缓解率相似，差异无统计学意义（P=0.783，P=1.000）。但在分子学层面上，Ph阴性组CMR率均高于Ph阳性组，差异有统计学意义（P＜0.001）。<br>　　2、通过IPTW控制患者组间基线不平衡后，Ph阴性组患者的OS和PFS均优于Ph阳性组，差异有统计学意义（P=0.002，P=0.026）。<br>　　3、应用FISH对本中心103例伴BCR::ABL1的成人ALL患者进行检测，并在粒细胞中进一步检测BCR::ABL1重排，我们发现在Ph阳性组成熟中性粒细胞中BCR::ABL1重排比例明显高于Ph阴性组，差异有统计学意义（P=0.021）。分析两组患者的OS与PFS与整体分析结果相符，Ph阴性组的OS和PFS优于Ph阳性组（P=0.048，P=0.042）。<br>　　4、单因素及多因素分析结果显示，初诊时Ph染色体阳性（P=0.009）和治疗期间出现ABL激酶区突变（P=0.025）对预后有不良影响，接受诱导治疗后疗效评估形态学缓解和MRD阴性、接受免疫治疗、接受造血干细胞移植为保护因素（均P＜0.001），对预后有积极影响。<br>　　结论<br>　　Ph-/BCR::ABL1+较Ph+/BCR::ABL1+的成人ALL患者预后更好，尽管首次诱导缓解率相仿，但Ph阴性组患者首次诱导治疗后可达到更深层的分子学缓解。成熟中性粒细胞中BCR::ABL1比例低可能与好的预后结果相关。<br>　　第三部分：贝林妥欧单抗桥接CAR-T细胞疗法治疗成人急性B淋巴细胞白血病疗效及安全性分析<br>　　目的<br>　　探讨贝林妥欧单抗桥接嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法治疗急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）患者的疗效及安全性。<br>　　方法<br>　　回顾性分析2018年8月至2023年5月在我院住院治疗的36例成人B-ALL患者的临床资料。男18例，女18例，中位年龄为43.5（21~72）岁。其中费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ALL）21例，复发/难治占16例。18例患者接受贝林妥欧单抗桥接CAR-T细胞治疗，18例患者仅接受CAR-T细胞治疗，分析两组患者接受治疗的疗效及安全性。<br>　　结果<br>　　1、贝林妥欧单抗桥接CAR-T组中16例患者接受贝林妥欧单抗免疫治疗后获得完全缓解（CR），CR率88.9%。桥接CAR-T治疗1月后复查骨髓象，CR率为100%，MRD阴性率高于未接受桥接治疗组（94.4%对61.1%，Fisher，P=0.041）。<br>　　2、贝林妥欧单抗桥接CAR-T组患者CRS及其他不良反应发生率低于未桥接治疗组（11.1%对50%，Fisher，P=0.027）。<br>　　3、随访至今，贝林妥欧单抗桥接CAR-T组中13例患者持续MRD阴性状态，5例患者（包含2例经贝林妥欧单抗治疗无效的病例）分别在治疗后3、10、8、9、10月复发，2例复发患者后续接受第二次CAR-T细胞治疗后达完全缓解。未接受桥接治疗组中10例患者持续MRD阴性状态，7例复发，6例死亡。贝林妥欧单抗桥接CAR-T组患者1年OS率高于未接受桥接治疗组，差异在0.1水平有统计学意义[（88.9±10.5）%对（66.7±10.9）%，P=0.091]。<br>　　结论<br>　　贝林妥欧单抗桥接CAR-T细胞治疗成人B-ALL疗效及安全性值得肯定，清除肿瘤残留效果好，近期疗效复发率低，不良反应少，远期疗效随访中。