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摘要研究目的：卵巢癌是女性生殖系统常见的恶性肿瘤之一，其中卵巢上皮性肿瘤占90%以上。由于卵巢位于盆腔深处，起病隐匿，初期缺乏特异性的临床症状，大多数患者在初次就诊就已发现腹腔播散等转移情况。尽管治疗方法不断丰富，5年生存率低仍是卵巢癌治疗中难以突破的瓶颈。卵巢癌细胞的侵袭和转移，是其临床治疗失败,并进一步致死的重要原因。寻找抑制卵巢癌转移的新措施对于提高治疗效果与改善预后具有重要意义。氟唑帕利（Fluzoparib，FZ）是我国首个自主研发的PARP抑制剂，其高效的抗癌活性和良好的药代动力学特性让其备受关注。本课题在细胞及动物水平探讨氟唑帕利在卵巢癌侵袭转移中的效用，初步探索其抑制卵巢癌细胞侵袭转移的作用和机制。<br>　　研究方法：①细胞实验：首先采用不同浓度梯度氟唑帕利处理卵巢癌细胞株SKOV3、A2780 24h，采用CCK-8法和平板克隆形成实验检测不同浓度氟唑帕利对卵巢癌细胞活性的和增殖能力的影响；划痕实验检测细胞迁移能力；transwell实验检测细胞侵袭能力；流式细胞术检测细胞凋亡水平。接下来， IP/MS检测PARP1相互作用蛋白；免疫荧光实验检测PARP1蛋白在细胞内定位；透射电镜观察细胞内高尔基体形态变化；Western blot 法检测GOLPH3、GOLGA1蛋白表达水平；实时荧光定量分析GOLPH3 mRNA表达水平；CO-IP实验检测OGT蛋白与β-catenin的结合情况。后续实验分为对照组、FZ作用组、FZ+Thiamet G (TMG) 联合作用组， Western blot 法检测OGT、O-Linked N-Acetylglucosamine、β-catenin、p-β-catenin、Vimentin、N-cadherin、E-cadherin等蛋白表达水平；免疫荧光实验检测β-catenin在胞质和胞核的表达水平；CO-IP实验检测检测β-catenin蛋白经O-糖基化修饰水平变化。<br>　　②动物实验：分为对照组、FZ作用组、FZ+TMG联合作用组，每组各5只BALB/c小鼠，以SKOV3-luc细胞对小鼠构建卵巢癌腹腔种植模型，对照组腹腔注射生理盐水；FZ组小鼠中，FZ以30mg/kg腹腔注射给药；FZ+TMG组中，FZ和TMG分别以30mg/kg、20mg/kg腹腔注射给药，每周给药4次，每日观察小鼠变化，30天后进行安乐死，使用小动物活体成像系统观察卵巢癌在腹腔内的种植转移情况，并对重要脏器肝、肾、脾、心进行HE染色观察组织结构改变。<br>　　研究结果：①细胞实验：氟唑帕利显著降低SKOV3和A2780细胞株的体外细胞活性和增殖能力，抑制侵袭转移，促进细胞凋亡，破坏高尔基体的形态和功能，下调GOLPH3、O-Linked N-Acetylglucosamine、OGT、β-catenin、Vimentin、N-cadherin蛋白表达水平，上调p-β-catenin、E-cadherin蛋白表达水平，下调GOLPH3 mRNA表达水平，抑制β-catenin的O-糖基化修饰水平，抑制β-catenin转位入核，差异均有统计学意义（P＜0.05）。此外，OGA抑制剂TMG与FZ处理后，与FZ单独处理相比， OGT、O-Linked N-Acetylglucosamine、β-catenin、Vimentin、N-cadherin蛋白表达水平升高，p-β-catenin、E-cadherin蛋白表达水平降低，差异均有统计学意义（P＜0.05），β-catenin的O-糖基化水平升高，β-catenin的核转位增多。<br>　　②动物实验：与对照组相比，FZ组小鼠形成的腹水及腹腔种植转移灶更少，平均荧光总辐射度值更弱，与FZ组相比，FZ+TMG组小鼠形成的腹水及腹腔种植转移灶较多，平均荧光总辐射度值更强。此外，三组小鼠中肝、肾、脾、心无明显损伤。<br>　　研究结论：氟唑帕利抑制上皮性卵巢癌细胞侵袭转移的作用与细胞高尔基体的功能密切相关，其可通过抑制β-catenin的O-糖基化修饰及核转位抑制上皮性卵巢癌细胞的侵袭转移和EMT。