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摘要G 蛋白偶联受体（Gprotein-coupled receptor，GPCR）是细胞膜表面最大的受体超家族，通过定位于质膜的 Gαβγ异源三聚体，将信息传递到细胞内进而对外界刺激作出反应。研究 GPCR 下游信号通路时主要关注 Gα和 arrestin 介导的信号，随着研究的深入，Gβγ亚基也被认为参与 GPCR-G 蛋白信号转导，介导着不同的下游信号通路。研究发现不同Gβγ对特定GPCR、Gα亚型和效应分子存在偏向性，一些效应分子依赖于特定Gβ和Gγ亚型对信号调控。代谢型谷氨酸受体（metabotropic glutamate receptor，mGluR）所属的谷氨酸家族受体以二聚体形式发挥功能，有着与其他家族不同的激活机制，同时 mGluR 缺乏关于 Gβγ亚型偏向性的讨论。因此本课题系统的探讨了mGlu4同源二聚体和mGlu2/4异源二聚体对Gβγ亚型的偏向性。<br>　　本课题围绕mGlu4同源二聚体和mGlu2/4 异源二聚体介导的G蛋白信号通路的偏向性进行研究，通过生物发光共振能量转移技术建立了检测32种 Gαi3βγ或GαoAβγ亚型信号的方法，发现 mGlu2/4 在本底状态下，对含 G?5，G?7，G?8 的 G蛋白有较大影响,mGlu4在本底状态下，对含 Gγ2的G蛋白有较大影响，该差异性信号与Gγ亚型有关。谷氨酸刺激时，mGlu2/4对含Gγ2，Gγ9，Gγ11，Gγ13的G蛋白有更大激活，mGlu4对含Gγ7，Gγ8，Gγ9 的G蛋白有更大激活；而L-AP4刺激时，mGlu4仅对含 Gγ9的G蛋白有较大的激活。该研究揭示了Gγ介导的不同G蛋白类型是调控mGlu4和mGlu2/4信号偏向性的重要因素。<br>　　综上所述，本课题从 Gαβγ的组装出发，基于mGlu4、mGlu2/4的本底和药物激活两种状态揭示了Gγ亚型在Gαβγ信号的多样性及受体介导的G蛋白亚型偏向性信号中的重要作用，为G蛋白功能的多样性提供了解释，并为新型偏向性药物的设计提供了新思路。同时mGlu4同源二聚体和mGlu2/4异源二聚体在介导G蛋白信号偏向性的差异可能也为其在疾病中的不同治疗效果提供解释。