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摘要目的：以顺铂(Cisplatin,CDDP)为基础的化疗是肌层浸润性膀胱癌以及转移性膀胱癌的一线治疗方案，然而，临床治疗过程中往往因出现CDDP耐药的问题，使患者预后较差。随着测序技术的快速发展以及在临床实践中的广泛普及，与肿瘤的治疗敏感性相关的基因改变也在不断被发现。膀胱癌（bladdercancer,BC）中ARID1A基因存在高频突变，但目前尚缺乏相关研究，本课题拟就ARID1A的高频突变与膀胱癌CDDP化疗敏感性的相关性及其潜在作用机制进行探讨。<br>　　方法：本研究通过CRISPR/Cas9基因编辑技术构建了ARID1A基因敲除的EJ和T24T膀胱癌细胞株后，通过CCK8法测定BC细胞的顺铂IC50值、流式细胞术检测BC细胞凋亡率和裸鼠膀胱癌异种移植模型的构建验证了ARID1A缺失后BC细胞对CDDP化疗敏感性的变化；随后，本研究通过qRT-PCR实验检测了ARID1A缺失后BC细胞中circLIFR和circ0008399的表达水平变化，并通过在ARID1A敲除的BC细胞中敲低circ0008399后使用CDDP处理进行逆转实验探索了circ0008399在ARID1A缺失BC细胞CDDP敏感性调控方面的功能；紧接着，本研究通过westernblot实验和qRT-PCR实验检测了ARID1A缺失后BC细胞中EIF4A3的表达水平变化，并通过在ARID1A敲除的BC细胞中使用EIF4A3-IN-2抑制EIF4A3功能后使用CDDP处理进行逆转实验探索了抑制EIF4A3对ARID1A缺失BC细胞CDDP敏感性的影响；此外，本研究通过生物信息学分析、ChIP-qPCR实验以及在ARID1A敲除的BC细胞中使用JQ1抑制BRD4功能进行逆转实验，进一步探讨了BC细胞中ARID1A缺失调控EIF4A3表达的潜在机制。<br>　　结果：体外细胞实验显示敲除ARID1A降低了BC细胞的CDDP敏感性；体内实验显示ARID1A缺失可减弱CDDP对BC细胞异种移植瘤生长的抑制作用;BC细胞中ARID1A缺失上调了circ0008399表达，敲低circ0008399能够显著恢复ARID1A缺失BC细胞的CDDP敏感性；EIF4A3-IN-2抑制EIF4A3下调了circ0008399的表达并促进了ARID1A缺失BC细胞的CDDP敏感性；BC细胞中ARID1A缺失能够通过调控HDAC1/H4Ac/BRD4轴驱动EIF4A3转录激活，进而增加circ0008399表达。<br>　　结论：一方面，本研究在机制上揭示了在膀胱癌中ARID1A的缺失可以通过调控HDAC1/H4Ac/BRD4/EIF4A3轴的功能促进circ0008399表达，进而介导了ARID1A缺失膀胱癌细胞对CDDP化疗敏感性降低。另一方面，本研究也阐明了靶向EIF4A3是一种应对携带ARID1A失活突变膀胱癌患者CDDP化疗抵抗的潜在治疗策略。