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摘要目的：本研究旨在进一步探讨冬凌草甲素和索拉非尼联合用药的合理性。通过溶剂蒸发法制备冬凌草甲素-索拉非尼（oridonin-sorafenib，ORI-SRF）共无定型体系，以期提高冬凌草甲素和索拉非尼协同抗肿瘤活性。基于细胞代谢组学技术研究ORI-SRF共无定型体系和ORI-SRF物理混合物作用于HepG2细胞产生细胞毒性差异的作用机制。<br>　　方法：<br>　　1．运用网络药理学推断冬凌草甲素和索拉非尼联合用药的合理性。采用溶剂蒸发法制备ORI-SRF共无定型体系（1∶1，1∶2，2∶1），并通过粉末-X射线衍射、温度调制型差示扫描量热法、傅里叶变换红外光谱、拉曼光谱分析以及分子模拟表征共无定型体系是否制备成功和其内在的分子形成机制。<br>　　2．采用摇瓶法探究共无定型体系的溶解度；采用CCK8法评价共无定型体系的细胞毒性；采用药代动力学实验评价最优比例的药动学参数，包括峰值血药浓度（Cmax）、达峰时间（Tmax）、血药浓度-时间曲线下面积（AUC（0-∞））和消除半衰期（t1/2）。<br>　　3．基于细胞代谢组学技术研究ORI-SRF共无定型体系（2∶1）和其物理混合物作用于HepG2细胞产生细胞毒性差异的作用机制，包括差异代谢物和代谢途径的分析。<br>　　结果：<br>　　1．本研究基于网络药理学推断冬凌草甲素和索拉非尼联合用药的合理性，并推测出枢纽靶点和作用机制。制备出ORI-SRF共无定型体系（1∶1，1∶2，2∶1），并利用上述表征技术证明共无定型体系制备成功。推断出共无定型体系中冬凌草甲素和索拉非尼的结合方式可能为氢键结合，即ORI中的O-H与SRF的C=O、氮原子和氢原子之间可能存在氢键的相互作用。<br>　　2．ORI-SRF共无定型体系（1∶1，1∶2，2∶1）的溶解度和细胞毒性相较于冬凌草甲素、索拉非尼和ORI-SRF物理混合物（1∶1，1∶2，2∶1）有显著性提高，并筛选出最优比例为2∶1。药代动力学实验结果显示，与ORI-SRF物理混合物（2∶1）相比，ORI-SRF共无定型体系（2∶1）中索拉非尼的Cmax和AUC(0-∞)分别提升了9.98倍和15.70倍，这表明共无定型体系中索拉非尼进入血液循环的比例升高。无定型体系中冬凌草甲素的Cmax和AUC(0-∞)，分别提升了1.47倍和1.15倍，这表明共无定型体系中冬凌草甲素进入血液循环的比例升高。<br>　　3．细胞代谢组学研究结果表明ORI-SRF物理混合物（2∶1）组和ORI-SRF共无定型体系（2∶1）组分别与空白对照组之间筛选的差异代谢产物有62个和51个。通过对比得到其中有17种差异代谢物是共无定型体系组特有的，主要包括鞘脂类、神经酰胺类、甘油酯类、甘油磷脂类、苯丙氨酸以及脂肪酸类等。代谢途径分析结果表明共无定型体系和物理混合物共有治疗肝癌的代谢通路为甘油磷脂代谢。此外与物理混合物不同，共无定型体系还作用于苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸生物合成，该通路的差异代谢物为苯丙氨酸，这可能是产生差异的主要原因。<br>　　结论：<br>　　本研究成功制备ORI-SRF共无定型体系，实验结果表明冬凌草甲素和索拉非尼共无定型化进一步提高两者协同抗肿瘤活性。这为肝细胞癌的治疗提供了新的方法，也为现有药物的再开发利用提供了途径。此外，本研究利用细胞代谢组学技术，为探索药物共无定型的作用机制提供了新思路。