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摘要2型糖尿病是一种以血糖持续升高为特征的慢性代谢性疾病，其主要特征是胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能障碍。β细胞功能障碍是2型糖尿病发生发展的核心环节。因此深入研究β细胞分泌胰岛素的调控机制，对于阐明2型糖尿病的发病机制具有重要意义。课题组前期研究表明，生理状态下，激酶Brsk2可级联mTOR/S6K、GLP-1/cAMP等信号通路促进胰岛β细胞的胰岛素分泌；2型糖尿病状态下，高脂喂养（High-fat-diet，HFD）小鼠胰岛中激酶Brsk2蛋白表达升高，而在高脂喂养小鼠的β细胞中特异性敲除Brsk2可通过显著降低机体的高胰岛素血症，改善小鼠的2型糖尿病表型。提示激酶Brsk2分子可作为糖尿病中改善β细胞功能异常的潜在靶点。但β细胞中激酶Brsk2的具体作用以及作用机制目前尚不清楚，且其与高胰岛素血症之间具体联系的阐述也未见报道。<br>　　在既往研究的基础上，我们首先检测了高脂喂养不同时间的2型糖尿病模型小鼠胰岛中Brsk2的蛋白表达水平，发现其蛋白水平出现明显升高，且随高脂喂养时间的延长，其表达量出现逐步增加的趋势。为了明确Brsk2的升高与2型糖尿病发生发展的关系，我们进一步构建了胰岛β细胞特异性Brsk2转基因小鼠（βBrsk2TG），并对其表型进行监测。发现胰岛β细胞高表达Brsk2后可以显著增加β细胞的胰岛素分泌，诱导机体产生高胰岛素血症，进而导致胰岛素抵抗和2型糖尿病的发生。为了研究β细胞高表达Brsk2造成机体高胰岛素血症的原因，我们对βBrsk2TG小鼠和对照小鼠的胰岛进行转录组测序（RNAseq）。结果显示与对照小鼠相比，βBrsk2TG小鼠胰岛中上调的基因主要富集在嗅觉受体转导信号通路。嗅觉受体的信号转导受自主神经系统调控，其中的副交感神经系统可以通过分泌神经递质正向调控β细胞的胰岛素分泌。我们的研究发现，副交感神经系统分泌的神经递质可以通过β细胞表面的M3受体（Chrm3）激活并招募Brsk2，且Brsk2蛋白表达的增加可以放大副交感神经兴奋触发的胰岛素分泌效应，从而导致βBrsk2TG小鼠产生高胰岛素血症和胰岛素抵抗。而使用M型乙酰胆碱受体的抑制剂或者进行迷走神经离断手术阻断β细胞内的副交感神经传导后，均可显著改善βBrsk2TG小鼠的糖尿病表型。使用Brsk2的抑制剂CGP57380处理高脂喂养小鼠，也可通过缓解机体的高胰岛素血症，进而改善小鼠的2型糖尿病表型。<br>　　本研究首次阐述了激酶Brsk2可调控副交感神经系统介导的胰岛β细胞胰岛素分泌过程。2型糖尿病状态下，胰岛中Brsk2的蛋白表达量增加，这一效应可被持续放大进而造成了高胰岛素血症和胰岛素抵抗的发生。本研究为2型糖尿病的发病机制提供了新的思路，同时也为2型糖尿病的预防和治疗提供了新的理论依据。