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摘要背景：<br>　　蛛网膜下腔出血（subarachnoidhemorrhage，SAH）是神经外科常见的急重症，85%由于动脉瘤破裂引起，其突出特点是高致残、致死率。研究发现及时干预SAH后早期脑损伤中的神经元凋亡可以改善患者预后，如何抑制SAH后的神经元凋亡成为研究重点。能量代谢是细胞存活的关键，稳定的能量代谢可以保护细胞功能。近年来的研究证明改善葡萄糖代谢可以有效抑制细胞凋亡。α-酮戊二酸（α-KG）作为三羧酸循环的关键代谢产物，参与多种细胞代谢途径。然而，α-KG是否能在SAH中发挥抑制神经元凋亡的作用尚不清楚。<br>　　目的：<br>　　本研究旨在探讨α-KG对SAH后神经元凋亡是否具有抑制作用，并探索其潜在机制。<br>　　方法：<br>　　临床实验通过腰椎穿刺收集SAH患者脑脊液，采用酶联免疫吸附测定试剂盒定量测定α-KG水平。体外实验采用海马神经元细胞加血红蛋白刺激法模拟SAH，检测神经元细胞葡萄糖代谢随时间点的改变，得出后续实验的关键时间点。通过DMKG（二甲酯α-KG）干预SAH后再次检测神经元的葡萄糖代谢改变以及神经元凋亡的变化情况。在关键时间点应用特异性胰岛素抵抗（insulinresistance，IR）激活剂棕榈酸（palmiticacid，PA），分为Con、Con+PA、SAH、SAH+DMKG、SAH+DMKG+PA组，验证IR在α-KG调控神经元凋亡的作用。体内实验使用C57BL/6小鼠，随机分为sham、SAH、SAH+DMKG组，采用血管内刺破SAH模型，连续灌胃给药3天后检测神经元凋亡水平。<br>　　结果：<br>　　（1）SAH患者脑脊液中α-KG水平升高：与对照组相比，50例SAH患者脑脊液中α-KG水平显著升高。并且，发现出血后5-7天脑脊液中的α-KG水平明显高于出血后1-3天脑脊液中的α-KG水平。<br>　　（2）α-KG可以作为生物标志物预测SAH患者预后：通过MRS评分将患者分为预后较好和预后较差两组，发现预后较差组脑脊液中的α-KG水平更高；ROC曲线同样证明α-KG可作为患者不良预后预测因子。<br>　　（3）SAH后神经元发生IR：体外实验证明血红蛋白刺激可以促进神经元IR的发生，并且在刺激24h后神经元摄取葡萄糖的能力显著下降。<br>　　（4）α-KG可以减轻SAH后的IR：体外实验证明1mM的DMKG可以减轻SAH后的IR，增加神经元对葡萄糖的摄取能力。<br>　　（5）α-KG可以改善SAH后的葡萄糖代谢并且抑制SAH后的神经元凋亡：体外实验证明α-KG可以改善SAH后的葡萄糖代谢，并且体外和体内实验都证明α-KG可以增加细胞活性，降低cleaved-caspase3蛋白表达水平和神经元凋亡比例。<br>　　（6）S6K1是α-KG调控SAH后IR引起神经元凋亡的靶点：与SAH+DMKG组相比，SAH+DMKG+PA组细胞膜中GLUT4表达与GLUT4表达总水平的比值和神经元内2-NBDG的平均荧光强度显著降低，cleaved-caspase3和凋亡率显著升高。<br>　　结论：<br>　　α-KG可以通过抑制蛛网膜下腔出血后S6K1磷酸化减轻中枢IR诱导的神经细胞凋亡。