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摘要微纳塑料（micro-and nanoplastics，MNPs）对人体健康的潜在影响日益成为全球学者的研究焦点。MNPs已在各类环境介质乃至生物体内被检测到，其对生态环境和人体健康的潜在风险亦引发了广泛关注。体内外实验及器官模型研究显示，MNPs可能对人体多个系统构成潜在威胁。特别是大量研究揭示了MNPs的肝毒性，然而，关于MNPs对肝脏脂质代谢的影响尚不明确。因此，本研究选择聚苯乙烯纳米颗粒（polystyrene nanoplastics，PS-NPs）为对象，探究其对脂质代谢的影响及其分子机制。<br>　　为探究PS-NPs对小鼠脂质代谢的影响，选择5 mg/kg（L）和15 mg/kg（H）剂量对小鼠进行灌胃。解剖后计算脏器系数发现白色脂肪重量显著增加，Hamp;E染色发现肝、脾、肾和白色脂肪出现病理学变化，肝功检测发现血清中AST和ALT活性显著升高，因此，PS-NPs暴露引起了小鼠脏器损伤。脂代谢指标检测发现血清中TG、TC和LDL-C含量显著升高，HDL-C含量显著降低，肝脏中TC和LDL-C含量显著升高，油红O染色发现肝脏出现脂质蓄积，因此，PS-NPs暴露导致了小鼠脂质代谢紊乱。为探究PS-NPs扰乱脂质代谢的机制，对小鼠肝脏进行全基因转录组测序分析，发现与对照组相比，H组共有864个差异表达基因，其中136个显著上调，728个显著下调。通过GO terms和KEGG pathway富集分析,发现差异表达基因主要富集在内质网应激和脂质代谢相关功能和通路。随后采用RT-qPCR和Western Blot验证内质网应激和脂质代谢相关通路。发现PS-NPs暴露激活了内质网应激，并通过PERK-ATF4通路增强了内质网应激。同时，脂质合成相关的PPARγ、SREBP-1和FASN基因和蛋白表达也显著上调。上述结果表明PS-NPs暴露诱导了内质网应激和脂质代谢紊乱。为明确内质网应激在PS-NPs引起的脂质代谢紊乱中的作用，将内质网应激抑制剂4-PBA与PS-NPs共暴露，发现4-PBA能缓解PS-NPs诱导的脏器损伤和脂质代谢紊乱，并抑制PERK-ATF4信号通路以及PPARγ、SREBP-1和FASN基因表达。<br>　　综上所述，本研究发现PS-NPs能够引发小鼠脏器损伤和脂质代谢紊乱，分子机制为：PS-NPs激活内质网应激，并显著激活PERK-ATF4信号通路，促进脂质合成相关基因FASN、PPARγ和SREBP-1的表达，导致细胞内脂质合成增加，最终引发脂质代谢紊乱。这些发现不仅为探讨PS-NPs对脂质代谢的影响提供了理论基础，也为科学评估PS-NPs暴露对人体健康的风险提供了有益参考。