检索历史 清除

摘要肿瘤的发生和发展与免疫系统的响应密切相关，寻找有效量化肿瘤免疫状态的指标对癌症的诊断、分期、治疗和预后至关重要。T细胞受体（TCR）通过识别抗原肽引发免疫反应，从而实现对肿瘤的杀伤。人体TCR组库（T细胞表达的TCR总和）具有个体化特征和极端多样性，数量庞大，个体间TCR重复度低，且具有HLA和抗原特异性，这些因素增加了肿瘤免疫量化的难度。较高的TCR多样性与良好的抗肿瘤免疫能力相关，而TCR与抗原-MHC复合物的特异性结合对监测免疫系统与肿瘤的相互作用至关重要。目前的研究工作主要集中在单独分析TCR多样性或特异性上，我们对多个队列数据的分析表明，纯粹的多样性或特异性并不总是与肿瘤的有效免疫呈现正相关。我们推测结合了多样性和特异性的TCR有效多样性指标可能更准确地量化TCR在肿瘤免疫中的作用。<br>　　本研究旨在提出并验证结合T细胞受体（TCR）多样性和特异性的有效多样性指标，以更准确量化机体的抗肿瘤免疫水平。<br>　　论文首先假设结合TCR多样性和特异性的有效多样性指标能更好地量化抗肿瘤免疫水平，并明确定义了TCR有效多样性。我们基于TCR结构相似性决定功能相似性的假设，利用TCR特异性聚类模型构建了有效多样性量化指标，并在多个数据集上进行了验证。随后，运用随机森林算法构建分类器，比较了TCR多样性指标和有效多样性指标的分类性能，结果显示有效多样性指标显著提升了分类器的性能。最后，通过对宫颈癌患者和健康人的外周血样本进行的TCRβ链免疫组库检测，验证了有效多样性指标在量化肿瘤免疫中的效果。<br>　　主要结论如下：<br>　　（1）根据对TCR多样性的分析，强调了结合特异性和多样性构建有效多样性指标的必要性，并明确定义了TCR有效多样性：即能够成功识别特定抗原、引起正免疫应答的特异性TCR的多样性。<br>　　（2）在多个数据集上对有效多样性指标的量化分析显示，有效多样性指标对于癌症分类具有显著的有效性，其性能优于多样性指标。<br>　　（3）基于随机森林构建的分类器结果表明，综合考虑TCR有效多样性指标对于癌症分类是有效的，并且其分类性能优于多样性指标。有效多样性指标在提升分类性能方面发挥了明显作用，是重要的分类因子。<br>　　（4）通过对宫颈癌的免疫组库检测验证试验，发现单独使用有效多样性指标或综合有效多样性指标构建的随机森林分类器都能更有效地区分宫颈癌患者和健康人群（AUC＞0.9）。<br>　　本研究提出并初步验证了：结合TCR多样性和特异性的有效多样性指标是更好衡量机体抗肿瘤免疫水平的量化指标。