检索历史 清除

摘要1,3-二炔和共轭烯炔是广泛存在于天然产物、多功能材料和生物活性分子的重要结构。1,3-二炔被广泛用作各种 C-H/C-C 活化反应中化学骨架构建的重要砌块和偶联底物，其独特刚性的化学性质可作为功能化连接链，在制备生物大分子探针等研究领域展现出优越的应用潜力。而共轭烯炔不仅应用于光电材料，也可作为生物活性分子被广泛探究。例如，天然的 Z-烯二炔容易发生 Bergman环化，产生双自由基，可能作为破坏癌细胞的有效弹头。因此，探索高效、经济的合成方法构建 1,3-二炔和共轭烯炔类化合物具有重要意义。目前，对目标化合物的多样性导向合成鲜有研究。<br>　　为实现 1,3-二炔和共轭烯炔类化合物的多样性导向合成，本研究开发了一种高效温和的合成策略，以环己二烯酮取代的末端炔烃为底物，在[Cp*RhCl2]2催化条件下，通过温度和溶剂等因素的调控，分别在 1,4-二氧六环和 N,N-二甲基甲酰胺的溶剂中，以两分子或三分子偶联的方式，多样性导向生成了 1,3-二炔（含对称和非对称结构）和共轭烯炔。该策略具有优异的区域选择性和化学选择性，以原子经济性、步骤经济性和合成经济性的方式合成了具有潜在生物活性的1,3-二炔和共轭烯炔衍生物。<br>　　上述新颖化合物也是天然产物的重要骨架，并可作为药物活性分子的药效团。因此，我们对合成的 1,3-二炔和共轭烯炔类化合物进行了初步生物学评估，发现目标化合物不仅具有显著的抗铁死亡效果，还显示了优异的肿瘤细胞增长抑制作用。具体而言，在RSL3诱导的 HT-1080细胞中，1,3-二炔 2a以亚微摩尔浓度有效的抑制铁死亡（EC50 = 114 nM）。而共轭烯炔则对几种癌症细胞系表现出良好的增殖抑制活性。例如，化合物 4a对白血病细胞系 K562增殖抑制效果良好，IC50为 1.63 μM；化合物4b对肺腺癌细胞系A549和肝癌细胞 HepG2 细胞均展现出良好的抗增殖活性，其 IC50分别为 4.82 μM 和 1.10 μM。4q 在乳腺癌细胞系 MDA-MB-231 中显示出优异的抑制活性，IC50为 0.61 μM。上述结果表明，本文合成的1,3-二炔和共轭烯炔类化合物是具有生物活性的两类优势化合物骨架。<br>　　综上所述，本论文首次开发了一种铑催化的多样性导向合成方法学，在温和的反应条件下，高效合成了 1,3-二炔和共轭烯炔的衍生物。同时，我们合成的目标化合物是一类具有潜在多样生物活性的优势骨架，尤其在抑制铁死亡和抗肿瘤细胞增殖活性效果显著。本方法构建的 1,3-二炔和共轭烯炔化合物分子，有望进一步研发活性更优异的先导化合物，从而为药物研发提供丰富的物质来源及化合物基础。