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摘要由SARS-CoV-2引起的COVID-19全球大流行严重威胁人类健康和社会经济发展，但由于病毒的快速突变特性导致现有的抗病毒药物和疫苗仍无法阻止疫情的传播。因此，全面深入了解SARS-CoV-2的发病机制，探索有效的治疗靶点迫在眉睫。本研究对SARS-CoV-2感染的肺上皮细胞进行了多组学研究，包括转录组学、蛋白质组学和泛素组学。多组学分析显示，SARS-CoV-2感染的肺上皮细胞激活了强大的固有免疫反应，包括干扰素反应和炎症反应。泛素组学进一步揭示了SARS-CoV-2破坏宿主固有免疫应答的潜在机制。此外，尽管SARS-CoV-2本身不编码任何E3连接酶，但SARS-CoV-2蛋白在感染过程中被泛素分子修饰，本研究共鉴定到16个病毒蛋白发生泛素化修饰。多组学研究表明，SARS-CoV-2调节宿主细胞基因表达、信号传导以及固有免疫，这突出了泛素化系统中潜在的抗病毒和抗炎靶点。另外，宿主为了抵抗病毒感染，也可以通过泛素化系统进行抗病毒反应。SARS-CoV-2基因组的复制由RdRp复合体完成，其中由ORF1ab编码的NSP7和NSP8蛋白作为关键亚基，在促进RdRp酶活性方面发挥关键作用。然而，关于RdRp复合体亚单位蛋白稳定性的研究鲜有报道。本研究发现NSP8在宿主细胞中被蛋白酶体降解，并确定TRIM22为其E3连接酶。病毒入侵宿主细胞后IFN信号通路被激活，TRIM22表达增加。TRIM22与NSP8相互作用并在其K97位点以K48型泛素链将其泛素化修饰。TRIM22过表达显著降低了病毒RNA和蛋白水平。同时，敲低TRIM22可增强病毒复制。本研究也为靶向NSP8和TRIM22相互作用的药物开发提供了新的可能性。总之，本研究系统地阐述了病毒感染期间宿主及病毒蛋白的泛素化修饰水平变化，同时也证明了宿主利用泛素化系统来抵抗病毒复制的机制。为进一步理解病毒与宿主的互作提供了线索，也为抗病毒药物的开发提供了理论基础。