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摘要在恶性肿瘤疾病中，肝癌具有很高的致死率，是当今世界上造成人类死亡的重要原因之一，因其低检出率和术后高复发率，往往患者预后较差。在肝癌中，肝细胞癌(Hepatocellular Carcinoma, HCC)的发生率最高。我国作为乙肝大国，因乙型肝炎病毒感染导致的慢性肝纤维化和肝癌结局在我国尤为常见。临床上对于晚期肝癌患者，常使用索拉非尼(Sorafenib, Sora)进行一线治疗，可以显著提高晚期肝癌患者生存率，但由于治疗过程中容易发生耐药，因此治疗效果极其有限。针对肝癌发生发展的机制的研究一直是科学研究领域的热点，近年来的研究也证实，p38γ/MAPK12是肝细胞癌的重要驱动因子，p38γ可以与CDKs协同作用，调节细胞周期，通过磷酸化细胞周期调控蛋白Rb来促进肿瘤细胞的增殖。已有研究表明，使用p38γ的抑制剂吡非尼酮(Pirfenidone, PFD)可以减小小鼠体内肝脏肿瘤的大小和数量，但是对Pirfenidone的抑癌作用机制及Sorafenib增敏作用机制的探究仍是空白领域。因此，本研究旨在联合使用Pirfenidone与Sorafenib，探究其对肝细胞癌的抑制作用，同时对Pirfenidone的协同抗癌作用机制进行探索，以期解决Sorafenib实际临床应用中的低敏、耐药问题，为进一步优化晚期肝癌患者的治疗方案提出建议。<br>　　Pirfenidone可以显著减少Sorafenib治疗后肝细胞癌内自噬体生成数量、下调细胞自噬水平，从而提高肝细胞癌对Sorafenib的敏感度，增强Sorafenib的抑癌效果。这种对自噬水平调节可能是通过Pirfenidone抑制p38γ的功能，从而影响Beclin通路，下调Beclin-1的表达水平或抑制其功能实现的。除此之外，在本研究中，我们还证实Pirfenidone对Sorafenib的药物协同作用是非肝癌特异性的，运用前景广泛，同时Pirfenidone与Donafenib也具有相似的药物协同作用。我们发现，调控p38γ可以影响药物处理后细胞内的自噬水平，这也提示了p38γ是一个具有潜力的肿瘤治疗新靶点。总之，我们的研究为Pirfenidone的抗肿瘤治疗效果、解决Sorafenib实际临床应用中的耐药问题、进一步优化晚期肝癌患者的治疗方案均提供了新的思路与治疗策略。