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摘要脑胶质瘤作为最常见和最具侵略性的原发性恶性脑肿瘤，其治疗面临了许多困难：血脑屏障和血-脑肿瘤屏障的存在使得绝大部分药物难以进入中枢；脑胶质瘤的高度异质性、浸润性和耐药性等也会影响治疗效果。因此需要开发能跨越血脑屏障(BBB)并选择性靶向癌细胞的药物递送方法。<br>　　脂质体作为一种常见的纳米制剂，既能利用EPR效应透过血脑屏障到达肿瘤部位，也可以通过改造实现主动靶向。对羟基苯甲酸(p-HA)是一种对多巴胺受体和sigma受体具有高度亲和力的小分子配体。多巴胺受体和sigma受体在血脑屏障中突出表达且sigma受体在脑肿瘤细胞表面也是过表达的，因此将p-HA作为靶头能实现对血脑屏障与脑胶质瘤的双重靶向。此外，靶向细胞器的策略相比于靶向组织或细胞，更能实现精准释药。肿瘤细胞中线粒体膜电位更高(-150~-180mV)，三苯基膦(TPP)这一亲脂性阳离子可以利用亲脂性和静电吸附实现线粒体靶向。肿瘤组织中pH值普遍低于正常组织，在酸性环境下不饱和酸酐与胺基形成的酰胺键能够断裂使胺基质子化，暴露出更多正电荷，协助三苯基膦发挥线粒体靶向作用。<br>　　基于上述研究背景，本文设计并制备了一种由对羟基苯甲酸(p-HA)和三苯基膦(TPP)共修饰的pH敏感型多重靶向脂质体(Lip-CTPP)，共同包载盐酸阿霉素(DOX)和氯尼达明(LND)，以实现脑-肿瘤-线粒体的级联靶向，提高脑肿瘤的治疗效果。<br>　　本文首次合成了以对羟基苯甲酸(p-HA)作为靶头，含有酸敏感酰胺键并经PEG2000修饰的脂质体配体(Chol-CTPP)，与连接了TPP的脂质体配体(Chol-TPP)共同修饰于脂质体表面制得Lip-CTPP。本文也分别合成了Chol-TP(不含PEG2000)、Chol-PP(不含酸敏感酰胺键)、Chol-CP0(不含对羟基苯甲酸)三种配体作为对照。本文分别经过9、7、6、5、3步反应得到Chol-CTPP、Chol-TP、Chol-PP、Chol-CP0、Chol-TPP，共合成了21个化合物，包括5个目标化合物，15个新化合物。<br>　　本文制备了上述各配体修饰的共载阿霉素-氯尼达明的几种脂质体Lip-CTPP、Lip-TP、Lip-PP、Lip-CP0以及空白脂质体Lip-0和只包载阿霉素的空白脂质体Lip-DOX。本文对各组脂质体进行了表征，并对脂质体的质量、脑靶向能力和抗脑肿瘤活性进行了评估。实验结果表明Lip-CTPP具有合适的粒径(123nm)，合格的包封率(＞80%)，且在酸性条件下能实现断键呈明显正电位(＞+30mv)，Lip-CTPP的血清稳定性、溶血性与药物缓释功能均符合纳米制剂的要求，具有良好的安全性。细胞摄取实验与线粒体摄取实验证实p-HA和TPP的修饰能促进脑胶质瘤细胞(C6细胞)和脑血管内皮细胞(bEnd.3细胞)对脂质体的摄取。与Lip-0相比，Lip-CTPP在C6细胞与bEnd.3细胞中的细胞摄取能力分别提高了4.38倍与2.67倍；在C6细胞与bEnd.3细胞中的线粒体摄取能力分别提高了8.11倍与5.26倍。细胞共定位实验证明Lip-CTPP可以实现溶酶体逃逸并靶向到线粒体，且阿霉素能成功定位于细胞核发挥药效。Lip-CTPP可显著抑制肿瘤细胞增殖(IC50=0.675μg/mL)、促进凋亡和坏死、干扰线粒体功能并抑制肿瘤转移。此外，Lip-CTPP表现出最好的体内抗脑肿瘤活性，该组小鼠中位生存期延长至41.5天，Lip-CTPP能缩小肿瘤区域，且能明显降低药物的毒副作用。<br>　　综上所述，本文设计并制备的p-HA和TPP共同修饰的多重靶向脂质体Lip-CTPP具有脑-肿瘤-线粒体的级联靶向能力，可以增强盐酸阿霉素与氯尼达明对脑胶质瘤的协同治疗效果，具有良好的研究前景。