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摘要帕金森病(Parkinson′s disease，PD)是仅次于阿尔茨海默症的第二大进行性神经退行性疾病[1]，随着人口老龄化进程的加剧，将会对社会和经济造成严重的负担。PD的主要病理表现是中脑黑质和纹状体内多巴胺能神经元死亡，并由此引发静止性震颤、身体僵硬和失衡等临床症状。目前，PD的发病机制未明，越来越多的研究表明，外周免疫系统中T细胞的失调和异常激活与PD的进展密切相关，而恢复效应T细胞与调节性T细胞之间的免疫平衡是其一个有希望的治疗方式，利用T细胞反应作为治疗方法最具吸引力的一点就是，我们可以通过外周给予治疗，以影响随后迁入到黑质的T细胞，从而发挥神经保护作用。<br>　　低剂量白介素-2(Interleukin 2，IL-2)可以选择性激活调节性T细胞、下调效应T细胞，纠正机体免疫失衡，在治疗自身免疫性疾病中发挥着重要的作用。但IL-2在帕金森等神经退行性疾病的调控中是否能够产生积极作用，还有待进一步的研究证实[2]。本论文通过环状RNA(Circular RNA，Circ)编码IL-2突变体(IL-2M)，利用脂质纳米递送系统(Lipid Nanoparticles particles，LNP)体内递送Circ-IL2M。以MPTP诱导急性PD小鼠模型，评估LNP-Circ-IL2M对调节性T细胞的调节情况以及对帕金森病的改善作用，探究帕金森病的免疫异常机制，为其治疗提供思路及实验依据。本论文具体研究内容如下：<br>　　(1)通过分子生物学的手段对IL-2的药理学功能进行改造获取IL-2M，并利用环状RNA编码IL-2M(Circ-IL2M)。流式细胞实验证明了Circ-IL2M在体外能够选择性扩增调节性T细胞，减弱对其他淋巴细胞的激活，为Circ-IL2M参与调控炎症及自身免疫性疾病奠定了基础。<br>　　(2)利用脂质纳米颗粒(LNP)体内递送Circ-IL2M，细胞水平上对LNP各组分及比例进行筛选并表征，通过体内实验对LNP-Circ-IL2M的给药方式及给药剂量进行筛选，进一步证明了LNP-Circ-IL2M在体内对调节性T细胞的激活作用。<br>　　(3)建立帕金森小鼠模型，探究LNP-Circ-IL2M对疾病小鼠外周免疫及中枢病理的影响，证明了LNP-Circ-IL2M干预后能够纠正MPTP导致的免疫失衡、减弱中枢小胶质细胞及星形胶质细胞的活化程度、恢复酪氨酸羟化酶的表达并改善中枢微环境的炎症状态，为LNP-Circ-IL2M调控帕金森提供了支持，有助于神经退行性行疾病疗法的进一步开发。