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摘要世界范围内居高不下的高尿酸血症发病率及人口老龄化社会的加速到来，使得了解高尿酸血症相关并发症，及其与老年人认知功能障碍的关系变得至关重要。流行病学研究显示，高尿酸与老年人群认知和记忆障碍有关，但也有不一致的结果报道，尚需更多明确直接的证据，其潜在的作用机制也需进一步探讨。研究提示，尿酸激活炎症小体NLRP3在许多疾病的发生中起着关键的作用，但目前为止，尚无尿酸通过NLRP3介导中枢神经系统认知功能障碍的相关报道。因此，本研究将首先通过临床回顾性研究明确AD（Alzheimerdisease,AD）患者及MCI（Mildcognitiveimpairment,MCI）患者体内高尿酸水平；其次通过动物实验观察高尿酸能够诱导小鼠脑组织发生焦亡反应引起空间学习和记忆能力受损进一步从细胞层面明确尿酸能够引起原代培养的小鼠小胶质细胞发生焦亡，并诱导神经元损伤和死亡。为有效甄别认知障碍潜在的病因提供实验室佐证，对其作用机制的研究将为预防和治疗高尿酸血症相关认知功能障碍提供靶点、思路和策略。本文主要内容分为三部分：<br>　　目的：<br>　　1.探讨认知障碍患者外周血中的UA（uricacid,UA）浓度水平变化。<br>　　2.明确高尿酸能够诱导小鼠脑组织发生焦亡反应引起空间学习和记忆能力受损。<br>　　3.明确UA能够诱导小鼠小胶质细胞发生焦亡。<br>　　方法：<br>　　一、认知障碍患者（AD和MCI）血尿酸浓度升高<br>　　1.收集在我院就诊的认知障碍患者和健康对照组血清UA数据，比较UA水平差异。<br>　　二、高尿酸引起小鼠脑组织焦亡及空间学习和记忆能力受损<br>　　1.以ICR小鼠为研究对象，建立正常饮食组、HUAD（highuricaciddiet，HUAD）组和MCC950干预的HUAD组。采用Morris水迷宫行为学实验观察小鼠空间学习和记忆能力;<br>　　2.分离小鼠海马组织，应用qRT-PCR从组织水平检测各组焦亡效应分子NLRP3、Capase-1、GSDMD和IL-6的基因表达水平。<br>　　三、尿酸通过NLRP3-caspase-1通路引起小鼠小胶质细胞焦亡<br>　　1.以BV2细胞为研究对象，分为对照组、孵育UA组和孵育MCC950+UA组。分离细胞后，利用ELISA检测各组细胞培养液炎症因子IL-18、IL-1β的表达水平；<br>　　2.利用qRT-PCR检测各组焦亡效应分子NLRP3、caspase-1及GSDMD基因表达水平。<br>　　结果：<br>　　一、认知障碍患者（AD和MCI）血尿酸浓度升高<br>　　1.AD组及MCI组血UA浓度水平均高于正常对照组，具有统计学差异（P＜0.05）；<br>　　2.MCI组与AD组相比，UA水平差异不大，不具有统计学意义（P＞0.05）。<br>　　二、高尿酸引起小鼠脑组织焦亡及空间学习和记忆能力受损<br>　　1.HUAD喂养的小鼠在Morris水迷宫定位航行实验中逃避潜伏期明显长于正常对照组（P＜0.05），在空间探索实验中位于目标象限的时间短于正常对照组（P＜0.05）；应用NLRP3抑制剂MCC950对HUAD小鼠干预后发现，HUAD小鼠空间学习和记忆能力得到明显改善（P＜0.05）。<br>　　2.qRT-PCR结果显示，与对照组相比，HUAD组NLRP3、caspase-1、GSDMD及IL-6基因表达明显升高，差异具有统计学意义（P＜0.05）；MCC950干预组NLRP3、caspase-1、GSDMD及IL-6表达下降，低于HUAD组（P＜0.05），与对照组相比差异不明显（P＞0.05）。<br>　　三、尿酸通过NLRP3-caspase-1通路引起小鼠小胶质细胞焦亡<br>　　1.ELISA结果显示与对照组相比，UA组IL-1β、IL-18的分泌水平明显升高，差异具有统计学意义（P＜0.05）；MCC950+UA组IL-1β、IL-18的分泌水平下降，低于UA组（P＜0.05），与对照组相差不明显（P＞0.05）。<br>　　2.qRT-PCR结果显示，UA组NLRP3、caspase-1、GSDMD基因表达明显升高，与对照组及MCC950+UA组相比差异明显（P＜0.05）。<br>　　结论：<br>　　1.高尿酸可能与认知障碍具有相关性；血UA水平升高不局限于重度认知功能障碍患者；血UA水平的升高可能不与认知障碍的严重程度相关。<br>　　2.高尿酸能够诱导小鼠脑组织发生焦亡反应引起空间学习和记忆能力受损。<br>　　3.UA能够通过NLRP3引起小鼠小胶质细胞发生焦亡。