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摘要心力衰竭(Heartfailure,HF)是由心室功能或结构受损而导致的临床综合征，多种疗法可治疗HF并提高患者生存率，但其发病率仍在迅速增加，并且由于再住院率和医疗费用高，给患者生活以及公共医疗资源成本带来了巨大负担。钠-葡萄糖共转运蛋白2(Sodium-glucosecotransporter2,SGLT2)抑制剂是一种通过促进尿中多余葡萄糖排泄降低血糖水平的2型糖尿病药物。最初发现SGLT2抑制剂可减少糖尿病慢性肾病患者的心血管疾病死亡或不良事件，而后临床治疗发现该类药物也可有效减少非糖尿病慢性肾病(Non-diabeticchronickidneydisease,NDCKD)HF患者住院率与死亡率，但SGLT2抑制剂治疗NDCKD心力衰竭患者具体作用机制尚不明确，因此研究其治疗NDCKD心力衰竭患者作用机制具有重要临床意义。基于此，本论文拟开展以下研究：<br>　　首先，通过网络药理学研究方法预测SGLT2抑制剂治疗NDCKD引起HF的关键靶点及作用机制。结果发现，SGLT2抑制剂发挥作用的12个核心靶点：ALB,EGFR,SRC,HSP90AA1,CASP3,MAPK14,NOS3,KDR,MAPK1,MAPK8,TGFBR1和TGFBR2。分子对接验证了这些靶点与SGLT2抑制剂均具有较好的结合能力；GO和KEGG进一步分析表明SGLT2抑制剂治疗NDCKD导致HF是通过多靶点、多通路来实现的，涉及的主要通路有MAPK信号通路、FoxO信号通路和VEGFA信号通路等。<br>　　其次，利用血管紧张素Ⅱ(AngiotensinⅡ,AngⅡ)构建心肌细胞肥大模型，检测细胞表面积大小以及肥大相关生物指标心房钠尿肽(Atrialnatriureticpeptide,ANP)、血清脑钠肽(Brainnatriureticpeptide,BNP)、β-肌球蛋白重链(β-myosinheavychain,β-MHC)mRNA表达水平来评估模型是否构建成功，确定最终构建AC16细胞肥大模型的给药浓度为5µM。MTT法筛选了SGLT2抑制剂对正常AC16心肌细胞的直接毒性作用，结果表明40µM以下的卡格列净、达格列净，80µM以下恩格列净、艾托格列净对心肌细胞没有明显毒性作用。RT-qPCR检测四种SGLT2抑制剂对AngⅡ诱导的心肌肥大模型IL-6mRNA表达水平，结果显示，四种SGLT2抑制剂都可显著降低IL-6mRNA表达，其中达格列净与恩格列净的作用效果优于卡格列净与艾托格列净。<br>　　最后，用AngⅡ分别联合达格列净和恩格列净处理AC16心肌细胞。通过免疫印迹检测发现AngⅡ可显著上调p-JNK、p-p38以及p-FoxO1蛋白的表达，达格列净显著降低JNK、p38的磷酸化；恩格列净显著降低p38的磷酸化；达格列净和恩格列净都可以显著降低AngⅡ诱导激活的p-FoxO1的表达；显著增加AngⅡ诱导的VEGFA的表达。<br>　　综上所述，本研究预测了四种SGLT2抑制剂药物对心脏发挥保护作用的3个主要信号通路：MAPK信号通路、FoxO信号通路和VEGFA信号通路。四种SGLT2抑制剂对心肌肥大模型具有治疗作用，达格列净和恩格列净通过MAPK/FoxO/VEGFA信号通路发挥心脏保护作用，达格列净可降低p-JNK、p-p38以及p-FoxO1蛋白的表达，升高VEGFA蛋白表达，恩格列净可降低p-p38以及p-FoxO1蛋白的表达，升高VEGFA蛋白表达。它们对于MAPK通路的调控机制不同，为进一步研究SGLT2抑制剂治疗NDCKD导致HF作用机制提供了理论依据。