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摘要研究目的：动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是主要影响大中动脉的炎症性疾病，巨噬细胞作为AS斑块中的主要免疫细胞，调控其极化已被证实可以有效防治AS。中医治疗AS多以活血通络为法,川芎嗪（tetramethylpyrazine，TMP）作为行气活血常用药物川芎的有效成分之一，在各项研究中被证实对AS有良好效果。p38丝裂原活化蛋白激酶(p38mitogenactivatedproteinkinase,p38MAPK)是丝裂原活化蛋白激酶（mitogenactivatedproteinkinases,MAPK）信号蛋白家族中的一员，在心血管疾病中发挥重要作用。本研究基于p38MAPK通路，研究TMP对ApoE-/-AS模型小鼠巨噬细胞极化的影响，探讨TMP抗AS的作用机制。<br>　　研究方法：选用10只C57BL/6J小鼠喂食普通饲料，设为①空白对照组，50只ApoE-/-小鼠喂食高脂饲料(78.85%原粮+21%猪油+0.15%胆固醇)建立AS动物模型，随机分为5组，②AS模型组；③辛伐他汀组：给予辛伐他汀药液灌胃5mg/kg，1次/日；④～⑥设为TMP低、中、高剂量组：分别给予TMP灌胃40mg/kg、80mg/kg、160mg/kg，1次/日。空白对照组和AS模型组模型小鼠灌胃生理盐水。每周测量1次小鼠体质量，根据小鼠体质量以校正给药量。16周后分离小鼠主动脉，用HE染色及油红O染色观察从升主动脉到主动脉弓末端的小鼠AS斑块形态学改变（AS斑块面积/主动脉管腔面积×100%）；小鼠腹主动脉采血，分离取血清，检测各组小鼠血清TC、TG、LDL－C及HDL－C水平；ELISA检测小鼠血清炎症因子IL-6、TNF-α及巨噬细胞极化标记物iNOS、Arg-1水平；蛋白质免疫印迹(Westernblot)检测小鼠主动脉巨噬细胞极化标记物iNOS、Arg-1蛋白表达；免疫组织化学染色检测小鼠AS斑块内p38MAPK的分布。<br>　　结果：<br>　　1.血清脂质测定结果：AS模型组小鼠较空白对照组小鼠TC、TG、LDL-C均有明显升高，HDL-C降低（P＜0.05）；与AS模型组相比，辛伐他汀组、TMP低中高剂量组TC、TG、LDL-C均有不同程度降低（P＜0.05），其中以辛伐他汀组、川芎嗪中剂量组降低程度最显著；辛伐他汀组、TMP中高剂量组HDL-C水平升高（P＜0.05）。<br>　　2.HE染色结果：空白对照组主动脉管壁光滑，无斑块形成，AS模型组与空白对照组相比有明显斑块形成，主动脉管壁不光滑（P＜0.05）。与模型组相比，辛伐他汀组、TMP中剂量组、TMP高剂量组斑块明显缩小（P＜0.05）。<br>　　3.油红O染色结果：空白对照组主动脉仅在主动脉中下段可见极少量散在脂质沉积，AS模型组与空白对照组相比脂质沉积明显增多，整个主动脉均可见脂质沉积（P＜0.05），辛伐他汀组、TMP中剂量组、TMP高剂量组脂质沉积较模型组减少（P＜0.05）。<br>　　4.ELISA检测结果：AS模型组与空白对照组相比，血清炎症因子IL-6、TNF-α水平显著升高，M1型巨噬细胞分型标志物iNOS水平升高，M2型巨噬细胞分型标志物Arg-1水平下降（P＜0.05）；与AS模型组相比，辛伐他汀组、川芎嗪低中高剂量组IL-6、TNF-α、iNOS水平均有不同程度降低，Arg-1水平不同程度升高（P＜0.05），其中辛伐他汀组、TMP中剂量组变化最显著。<br>　　5.Westernblot结果：与空白对照组比较，AS模型组小鼠主动脉p38MAPK、M1型巨噬细胞分型标志物iNOS蛋白表达显著增高(P＜0.05)，M2型巨噬细胞分型标志物Arg-1蛋白表达显著降低(P＜0.05)；与AS模型组比较，辛伐他汀及TMP中、高剂量组小鼠主动脉M1型巨噬细胞分型标志物iNOS蛋白表达显著降低(P＜0.05)，M2型巨噬细胞分型标志物Arg-1蛋白表达显著增高(P＜0.05)；与AS模型组相比，辛伐他汀组p38MAPK蛋白表达未见明显差异（P＞0.05），TMP低、中、高剂量组p38MAPK蛋白表达显著下降(P＜0.05)。<br>　　6.免疫组化结果：与空白对照组比较，AS模型组p38MAPK分布显著增多（P＜0.05）；与AS模型组相比，TMP低剂量组、TMP中剂量组、TMP高剂量组p38MAPK分布均有不同程度下降（P＜0.05）。辛伐他汀组p38MAPK分布与模型组相比无明显差异（P＞0.05）。<br>　　结论：<br>　　1.TMP可以有效改善AS小鼠血清脂质水平；<br>　　2.TMP可以改善AS小鼠主动脉内膜上的脂质沉积，抑制主动脉形成斑块；<br>　　3.TMP可以降低AS小鼠血清IL-6、TNF-α水平，减轻炎症反应；<br>　　4.TMP可以降低AS小鼠血清M1型巨噬细胞极化标志物iNOS水平，下调iNOS蛋白表达，升高血清M2型巨噬细胞极化标志物水平Arg-1水平，上调Arg-1蛋白表达；<br>　　5.TMP可以下调p38MAPK表达，减少主动脉p38MAPK分布；<br>　　6.TMP治疗AS的机制可能是抑制p38MAPK通路从而调控巨噬细胞极化，减轻炎症反应，调节血清脂质水平。