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摘要背景：<br>　　动脉粥样硬化（Atherosclerosis, AS）是一组多因素引起的以内皮损伤为特点的代谢性疾病，为多种恶性心血管事件发生的病理基础。血管内皮细胞能够维持血管内环境的稳定，其功能紊乱是AS的早期事件。内皮-间充质转化参与动脉粥样硬化的全过程，是影响动脉粥样硬化的关键过程。氧化应激、炎症和细胞凋亡是内皮-间充质转化的常见原因，内皮-间充质转化的进展可进一步加速AS的发展。因而对EndMT上游调控因子的机制及干预研究一直是该领域的热点，也是逆转和预防AS的重要方向。三甲胺N-氧化物（Trimethylamine N-oxide, TMAO）是一种肠道菌群衍生代谢产物，在动脉粥样硬化、糖尿病和慢性肾脏病等多种疾病的发病机制中起重要作用，但TMAO对TGF-β1诱导的内皮-间充质转化的影响尚不清楚。<br>　　目的：<br>　　研究TMAO是否通过促进内皮-间充质转化影响动脉粥样硬化进展并探讨其机制。<br>　　方法：<br>　　首先将ApoE-/-小鼠随机分为正常饮食、高脂饮食、高脂饮食和0.12%TMAO饮水组，使用油红O、马松染色、HE染色及超声心动图测定TMAO对小鼠动脉粥样硬化斑块和心脏功能的影响。免疫组织化学和免疫荧光检测血管内皮细胞的内皮-间充质转化标志物的变化。细胞水平构建内皮-间充质转化状态细胞，蛋白印迹和qRT-PCR检测TMAO对内皮-间充质转化状态细胞标志物的变化。使用转录组学和分子对接方法，我们探索了TMAO是否结合并激活PERK和下游信号通路。蛋白印迹和qRT-PCR进一步验证其对该途径的影响。上述正向实验完成后，利用PERK抑制剂处理细胞及动物研究逆转EndMT和AS的效果，并进一步利用CHIP-qPCR和ELISA实验探索下游的特异性结合位点。<br>　　结果：<br>　　TMAO促进ApoE-/-小鼠斑块形成，增加血脂水平，损害心脏功能并影响小鼠血流健康。在体外，TMAO可以上调间充质标志物（α-SMA和SM22）的表达，并下调内皮标志物（CD31和VE-cadherin）的表达。体内实验的组织化学和荧光数据也证明了上述相同的结果。机理研究表明，TMAO可以激活PERK-eif2α-ATF3/ATF4-CHOP信号。一方面，TMAO可以促进PERK-eif2α-ATF4-CHOP通路，促进细胞凋亡和内皮-间充质转化。另一方面，TMAO可以通过将PERK-eif2α-ATF3信号传导与下游TGF-β相结合来促进内皮细胞间质转化。<br>　　结论：TMAO 可以促进 ROS 激活 PERK 及其下游信号通路，即 PERK-eif2α-ATF4-CHOP促进细胞凋亡而促进内皮-间充质转化，也可以触发PERK-eif2α-ATF3信号传导，结合下游TGF-β促进内皮-间充质转化，从而达到促进AS进展的效果。