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摘要原发性肝癌是我国第二大致死病因的肿瘤。肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）约占原发性肝癌的75%~85%。由于HCC的自身生物学特性，造成其对放化疗不敏感，预后较差。纵使许多小分子靶向药物的问世，提高了晚期HCC的生存率。但是，耐药性和药物毒副作用限制了这些药物的进一步临床应用。因此，开发新型、高效诊疗HCC的策略至关重要。本文设计了三种刺激响应性纳米药物递送系统，包括基于中空二氧化锰（hollow manganese dioxide，H-MnO2）的肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）响应纳米药物递送系统，两亲性聚合物（Ce6-PEG2000-FA）自组装形成的pH响应纳米药物递送系统，以及基于相变材料（phase-change material，PCM）光刺激温度响应释放药物的纳米平台。这些纳米载药系统可以实现递送药物的可控释放，通过光疗联合分子靶向治疗的策略高效治疗HCC，实现HCC的多模态诊治。<br>　　（1）多靶点酪氨酸激酶抑制剂索拉菲尼，显著延长了晚期肝癌患者的中位生存时间。然而，仅有部分患者可以从索拉菲尼的治疗中获益，且这部分患者多在6个月内产生耐药。通过联合治疗方案开发抗索拉菲尼耐药的策略，对于提高HCC治疗效率具有重要意义。我们成功设计了一种基于H-MnO2的TME响应的新型纳米药物递送系统（MCS NPs）来递送索拉菲尼和光敏剂Ce6。H-MnO2不仅具有高效的载药能力，还可以与TME中的过氧化氢（hydrogen peroxide，H2O2）和H+反应生成氧气（oxygen，O2）。产生的O2可以缓解HCC乏氧，既可以增强光动力治疗（photodynamic therapy，PDT）效率，也可以通过下调HIF-1α蛋白的表达来逆转索拉非尼耐药。同时，H-MnO2在TME中被分解，一方面可以实现索拉非尼和Ce6的响应性释放；另一方面，生成的Mn2+可用于MRI，联合荧光成像和光热成像，实现多模态成像。在体外实验中，MCS NPs对索拉非尼敏感的HCC细胞系（Hep3B和SMMC7721）和索拉非尼耐药的HCC细胞系（SMMC7721/S）均展示出优异的治疗效果，同时还保留了索拉菲尼的抗血管生成能力。在索拉非尼耐药细胞株构建的裸鼠皮下瘤模型中，MCS NPs可以通过高通透性和滞留效应（enhanced permeability and retention，EPR）富集到肿瘤部位，在激光照射下高效杀伤肿瘤组织。这种PDT/光热治疗（photodynamic therapy，PTT）/分子靶向治疗的策略有望成为HCC多模式诊疗的新策略。<br>　　（2）由于许多无机纳米材料长期应用会对人体造成一定的毒性。因此，我们使用两亲性有机聚合物Ce6-PEG2000-FA和舒尼替尼通过自组装的策略制备了一种具有pH响应的多功能一体化纳米平台（SCF NPs）。Ce6-PEG2000-FA具有出色的生物相容性，且可以发挥PDT的作用。SCF NPs的粒径约为58 nm，可以通过EPR效应靶向肿瘤组织，进而实现多模态成像。SCF NPs在体内、外实验中均展现出优异的治疗效果。这种成分简单的有机纳米粒子展示出对正常组织的低毒副作用，可以通过光疗联合分子靶向治疗的方案高效杀伤HCC。<br>　　（3）人体中许多微环境（如细菌感染微环境、血管性疾病微环境）类似于TME，这使得基于TME的内源性刺激响应纳米药物递送系统的靶向性受到一定影响。TP53是最重要的抑癌基因之一，被称为“基因卫士”。靶向MDM2-p53环路是一项非常有吸引力的肿瘤治疗策略。我们利用生物相容性较好的脂肪酸和脂肪醇成功制备了一种熔点为43.5℃的新型有机PCM，并用来递送光敏剂IR780和新型MDM2-p53抑制剂APG-115，成功构建了具有温度响应释放药物的纳米平台。PCM不仅能有效地递送APG-115和光敏剂IR780，还可以充当“守门人”的角色，保护所递送的药物，避免IR780水化，防止药物泄露。受到保护的IR780在808 nm激光照射下产生光热效应，熔化PCM，进而实现外源性刺激调控的药物释放；另一方面IR780的PDT作用产生的氧化应激信号会促进p53蛋白的表达，进而协同APG-115提高HCC 的治疗效率。该纳米平台在体内、外实验中，均呈现出优异的治疗效果。这种PDT/PTT/MDM2-p53抑制剂协同增强p53表达的联合治疗策略，为HCC的治疗提供了一个新思路。