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摘要目的：放射治疗是将放射线的能量定向沉积在肿瘤部位，诱导肿瘤细胞发生氧化应激和DNA双链断裂，实现肿瘤细胞精准杀伤，是当前肿瘤治疗的重要手段之一。放射治疗效果与肿瘤放射敏感性、肿瘤微环境以及放疗剂量等因素密切相关，肿瘤放射抵抗、放疗后复发仍是难以解决的临床问题。放射治疗联合放疗增敏剂提高治疗效果已成为研究热点。以新型纳米材料为载体，内部装载具有抑癌活性的分子，包裹具有生物靶向能力的外膜，组装成仿生纳米药物，实现药物向肿瘤细胞高效递送。本研究设计、合成了一种血小板膜仿生纳米药物，探索其联合放射治疗的抗肿瘤效果和作用机制。<br>　　方法：（1）利用有机介孔二氧化硅纳米颗粒（MON）的多孔结构，通过搅拌的方式实现2-脱氧-D-葡萄糖（2-DG）药物的有效装载，形成纳米颗粒的核心部分（MD）；通过共挤压的方式在MD外面包裹一层血小板细胞膜或红细胞膜，形成PMD或RMD；通过透射电子显微镜和X射线能谱分析等方法对PMD和RMD进行表征分析，通过Westernblotting鉴定纳米药物血小板膜功能性包裹；使用免疫荧光技术检测纳米药物在肿瘤细胞中的富集水平，并比较PMD和RMD的差异性。（2）在体外功能验证实验中，以小鼠乳腺癌细胞系4T1为模型，按照处理条件不同，分为PBS组（阴性对照）、RT组（放射治疗组）、PMD组（血小板膜仿生纳米药物处理组）、PMD+RT组（血小板膜仿生纳米药物处理+放射治疗）和RMD+RT组（红细胞膜仿生纳米药物处理+放射治疗）5组。使用免疫荧光技术检测各组细胞内氧化应激和DNA双链断裂水平；采用ELISA试剂盒检测肿瘤细胞内GSH含量和ATP水平；通过细胞克隆形成实验评估各处理因素对肿瘤细胞增殖的影响；使用免疫荧光技术检测肿瘤细胞钙网蛋白（CRT）表达水平和高迁移率族蛋白B1（HMGB1）释放水平；流式细胞仪检测与各组细胞共培养的骨髓源性树突状细胞成熟情况，使用ELISA技术检测树突状细胞TNF-α表达水平。（3）在体内实验中，将4T1细胞接种BALB/c小鼠构建乳腺原发肿瘤和转移瘤模型。至原发肿瘤体积达300mm3时，通过小鼠尾静脉注射纳米药物，在指定时间点采集静脉血，通过感应耦合等离子体原子发射光谱技术检测PMD药代动力学特点；采用体外实验相同的分组依据，将荷瘤小鼠随机分成5组并接受对应的干预，每3天测量小鼠体重、移植瘤体积，至第15日处死小鼠，取肿瘤组织和心、肝、脾等主要器官进行检测；通过HE染色观察肿瘤和主要脏器组织结构；采用免疫荧光技术检测肿瘤组织CRT表达水平；ELISA方法检测肿瘤细胞内GSH含量以及外周血炎症细胞因子水平；流式细胞术检测转移瘤CD4+T细胞、CD8+T细胞和脾脏树突状细胞成熟水平。<br>　　结果：（1）PMD呈典型的壳-核结构，直径约186.9±16.8nm，Zeta电位为-13.8mV，结构均一，性能稳定；PMD表面携带血小板糖蛋白CD41和P-selectin，具有良好的肿瘤靶向性，可逃避巨噬细胞吞噬；在酸性和高GSH介质中，PMD可快速释放装载的药物2-DG。（2）在GSH高表达的肿瘤细胞内，MON与GSH发生氧化还原反应，降解MON并释放药物2-DG，这一过程消耗了细胞内的GSH含量，释放的2-DG抑制肿瘤细胞糖酵解途径，降低三磷酸腺苷（ATP）生成，减少肿瘤细胞能量供应，降低GSH合成；放疗联合PMD抑制GPX4表达，促进肿瘤细胞内ROS生成和脂质过氧化物累积，增加DNA双链断裂水平，抑制肿瘤细胞增殖，促进CRT易位和HMGB1释放，诱导肿瘤细胞发生免疫原性细胞死亡。（3）在小鼠体内双侧肿瘤模型中，PMD具有良好的血浆半衰期、肿瘤靶向性和生物安全性；PMD联合放射治疗不仅抑制了治疗侧移植瘤生长，还抑制了远处转移瘤生长，延长小鼠生存期；PMD联合放射治疗通过破坏肿瘤组织结构，降低肿瘤细胞内GSH水平，促进肿瘤细胞CRT暴露，诱导移植瘤细胞发生免疫原性死亡；PMD联合放射治疗促进转移瘤CD8+T细胞浸润和树突状细胞成熟，促进炎症细胞因子释放，Hamp;E染色分析结果表明PMD未对小鼠正常组织结构造成损伤，PMD联合放射治疗对正常组织器官无明显毒副反应。<br>　　结论：PMD通过抑制肿瘤细胞糖酵解途径和消耗肿瘤细胞GSH增强肿瘤放射敏感性，是一种新型、安全、有效的放疗增敏药物，PMD联合放射治疗抑制肿瘤生长，调节肿瘤免疫抑制微环境，可能具有良好的应用前景。