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摘要背景：近年来，住院患者产碳青霉烯酶肠杆菌目细菌（Carbapenemase-producingEnterobacteriaceae，CPE）血流感染（Bloodstreaminfections,BSIs）的发病率及死亡率（40-60%）逐年上升。目前，越来越多的CPE血流感染（CPE-BSIs）面临无药可治的局面，而新型抗生素的研发可能需十年或更久，高效利用现有抗生素资源成为目前最有效途径之一。抗生素联合治疗策略为治疗高度耐药病原菌感染带来希望。目前，国际上最常被报道的、可显示出潜在协同效应的抗CPE-BSIs联合用药方案包括：粘菌素+替加环素、氨基糖苷类+替加环素、粘菌素+碳青霉烯类、厄他培南+美罗培南、头孢他啶-阿维巴坦+氨曲南、磷霉素+碳青霉烯类/多粘菌素/替加环素等；中国专家共识推荐用于CPE等泛耐药肠杆菌目细菌感染治疗的联合用药方案包括两药联合方案（基于替加环素的组合、基于多粘菌素的组合）和三药联合方案（替加环素+多粘菌素+碳青霉烯类）两大类。但上述CPE-BSIs联合用药方案多基于经验性治疗，缺乏理论基础和实验室基础研究成果的支撑，且仅零星有效。“阐明抗菌药物联用发挥协同效应的理论基础及实验室依据”是解决“最佳CPE-BSIs精准个体化抗菌药物联合治疗策略”这一重要临床抗感染科学问题的关键瓶颈背后的核心科学问题。最新权威杂志研究证实，异质性耐药与单药治疗导致感染复发和治疗失败具有潜在联系，而双重异质性耐药可能是抗生素联合用药方案显示出协同杀菌效应的重要基础。<br>　　目的：以一株前期从住院患儿分离的、经体外实验证实的磷霉素（Fosfomycin，FOS）和阿米卡星（Amikacin，AMK）联合用药对其具有叠加效应的FOS、AMK双重异质性耐药的产碳青霉烯酶大肠埃希菌（Carbapenemase-producingEscherichiacoli，CPECO）血流感染临床分离株为例，通过建立小鼠CPE-BSIs模型,评价FOS、AMK单药治疗及FOS联合AMK的体内抗菌活性，为临床对CPE-BSIs等难治性感染的精准个体化联合治疗方案的制定提供论证强度更高的实验室研究依据。<br>　　方法：选取经体外实验验证的对FOS和AMK联用具有叠加效应的一株CPECO临床分离株，建立小鼠CPECO-BSIs模型，通过观察小鼠体重、病理、组织器官菌落负荷情况来评估两药单用及联用的体内抗菌活性。<br>　　结果：FOS、AMK单用以及两药联用在CPECO-BSIs模型小鼠体内表现出不同的抗菌活性。与PBS对照组相比，FOS单药组与FOS+AMK联合用药组模型鼠肝脏菌载量下降（P＜0.05），优于AMK单药组，但是FOS单药组与FOS+AMK联合用药组无明显差异。<br>　　结论：在CPECO-BSIs动物模型中，FOS+AMK联用对AMK、FOS双重异质性耐药的CPECO临床菌株并未表现出在体外实验中观察到的明显的叠加效应。