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摘要在生命科学研究中，N6-甲基腺苷（m6A）修饰是真核生物mRNA中一种极为常见的内部修饰模式，深度参与了mRNA的剪接、转运等一系列关键生物学过程，对细胞的各类生理活动起着重要的调控作用。而脂肪量和肥胖相关蛋白（FTO）作为首次鉴定出的m6A去甲基化酶，其具备广泛的生物学功能，能够高度特异性地识别并催化m6A的去甲基化反应，改变mRNA功能，参与能量代谢、脂肪生成和神经发育等生理过程。但FTO表达或活性异常会引发病理变化，其过度表达与肥胖、糖尿病等代谢病及多种肿瘤相关。鉴于FTO在疾病中的关键作用，研发FTO抑制剂成为药物研发重点。近年来取得显著进展，发现了一系列潜在活性化合物，可特异性抑制FTO活性，阻断其对m6A的调控。然而，现有FTO抑制剂恩他卡朋因效力低、血浆消除半衰期短，临床应用受限。<br>　　为了规避当前脂肪量和肥胖相关蛋白（FTO）抑制剂的缺陷，本文开展了系统且深入的探索。通过大规模的药物库筛选，对初筛出的一系列化合物进行了详尽的结构-活性关系分析，基于相互作用理论，精准剖析化合物结构与抑制活性之间的内在联系。最终，成功鉴定出圣草酚（即标题化合物40），其抑制活性（IC50=3.7μM）和结合能力（KD=2.8μM），发现为一种强效的FTO抑制剂。借助表面等离子体共振（SPL）和微尺度热泳（MST）等方法，明确显示出圣草酚与FTO之间良好的结合特性。进一步深入研究发现，FTO的残基Arg96, Tyr108, Ser229, Asp233和Glu234在二者结合过程中起着关键作用。体内作用机制研究表明：圣草酚能够通过FTO-FOXO1-G6PC/PCK1轴，显著增强葡萄糖代谢途径，促进葡萄糖的有效利用；同时，还能通过FTO-FOXO1-Ucp1轴增加脂肪组织产热，进而有效减轻体内体重，对肥胖相关的代谢疾病起到显著的缓解作用。尤为值得关注的是，圣草酚不仅展现出良好的药代动力学性质，还无明显毒性，为其进一步的临床应用提供了坚实基础。这些研究成果为设计抗肥胖相关代谢疾病的新型FTO抑制剂提供了参考价值。