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摘要DNA损伤应答是维持基因组稳定性和细胞正常功能的关键过程。DNA损伤的积累会导致基因组不稳定，进而引发癌症等多种疾病。表观遗传调控在 DNA损伤修复中扮演着重要角色，尤其是组蛋白修饰对染色质结构和基因表达的调控。KDM5C（赖氨酸特异性去甲基化酶 5C）是一种组蛋白去甲基化酶，能够催化H3K4me3 的去甲基化，进而调控染色质结构和基因表达。尽管已有研究表明KDM5C在基因表达调控中具有重要作用，但其在DNA损伤修复中的具体功能及其分子机制尚未完全阐明。因此，深入研究KDM5C在DNA损伤修复中的作用，不仅有助于理解DNA损伤修复的分子机制，还为癌症治疗提供了新的潜在靶点。<br>　　通过一系列体外和体内实验，我们系统地探讨了KDM5C在DNA损伤修复中的作用。首先，我们利用小干扰RNA（siRNA）敲低KDM5C，发现KDM5C的缺失导致基因组不稳定，表现为细胞内损伤标志物γH2AX和53BP1的水平升高，即细胞自损水平高，细胞增殖能力减弱，细胞周期出现异常。其次，我们通过 CCK-8 实验和 Western blotting 检测，发现 KDM5C 可以响应多种 DNA 损伤药物，特别是对顺铂的敏感性更大，并呈现浓度依赖性，且细胞凋亡增加。进一步，通过构建截短体和使用KDM5C酶活抑制剂，我们表明KDM5C可以修复顺铂诱导的DNA的损伤，并且这种修复依赖于其去甲基化酶活性。接下来，我们采用串联亲和纯化偶联质谱来寻找 DNA 损伤条件下 KDM5C 的相互作用蛋白，找到 PARP1 这一经典的 DNA 损伤修复蛋白，通过免疫共沉淀等实验证明KDM5C与PARP1的相互作用。同样，通过构建截短体和使用KDM5C酶活抑制剂验证KDM5C对PARP1的调控和表达依赖于其去甲基化酶活性。最后，我们在体内验证KDM5C的作用，构建了小鼠皮下肿瘤异种移植模型，采用KDM5C抑制剂CPI-455分别和联合顺铂进行治疗，KDM5C抑制剂CPI-455组小鼠的肿瘤体积和肿瘤重量明显减小，并且CPI-455联合顺铂治疗组的肿瘤体积和肿瘤重量减小程度最大，效果最为显著。<br>　　综上所述，我们的研究系统地揭示了 KDM5C 在 DNA 损伤修复中的功能，特别是KDM5C通过其去甲基化酶活性调控H3K4me3水平，进而影响DNA损伤修复过程。其次，KDM5C与PARP1的相互作用为理解DNA损伤修复的分子机制提供了新的见解。未来的研究可以进一步探索KDM5C在不同癌症类型中的作用，并开发更为特异和有效的KDM5C抑制剂，以推动其在临床治疗中的应用。