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摘要YM0302是治疗良性前列腺增生（BPH）的一线药物，属于哌嗪类α1-AR受体拮抗剂。它主要通过选择性阻断位于膀胱颈、前列腺包膜及增生的前列腺基质中的α1A及α1D受体发挥药效，同时避免α1B-AR作用，从而降低心血管副作用。在结构上，由于其侧链上存在一个手性中心，使其具有两个光学异构体。本课题组前期试验证明两对映体存在药理活性差异，然而，市售YM0302仍为外消旋体形式。了解YM0302对映体的体内药动学性质，不仅对于YM0302的临床应用具有指导作用，有利于临床对YM0302更加合理的应用，而且为进一步研究其代谢途径和代谢产物，为设计开发该类药物时有针对性的改善某一体内过程提供依据。<br>　　 本文开展的工作有以下五个方面：<br>　　 1.按照中国药典2005年版二部附录中有关《新药临床前研究指导原则》以及《手性药物质量控制研究技术指导原则》的规定，对YM0302对映体分别进行了质量研究。制定该化合物光学异构体的质量标准草案。<br>　　 2.建立了检测大鼠血浆、尿、粪便样品中YM0302对映体的手性HPLC方法。固定相为Chiralpak IA；流动相为甲醇/乙腈/缓冲液（50mM甲酸铵，甲酸调PH至5.3）/二乙胺(DEA)（v/v/v/v）=35:35:30:0.1；流速为0.5mL/min，柱温25℃；荧光检测器激发波长和发射波长分别为290nm和340nm。该法不受生物样品中的内源性杂质及对映体药物在大鼠体内的代谢产物影响，R-YM0302和S-YM0302达到完全分离，方法快速简便、准确、重现性好。血浆、尿和粪便中对映体在6.25ng/mL～1000ng/mL范围内呈现良好的线性。(r>0.99) ,样品平均回收率大于85％，RSD小于10％。日内精密度RSD不大于11.2％，日间精密度RSD不大于14.3％。<br>　　 3.通过药代动力学试验，探索R-YM0302和S-YM0302在大鼠体内动态变化的规律及特点。以静脉给药方式进行的药动学试验结果表明，YM0302对映体在大鼠体内的药动学符合二室模型。以灌胃给药方式进行的非房室模型药动学试验结果表明，两对映体之间部分药动参数存在显著差异——低浓度时两者Cmax比值为S/R＝1.466；中浓度下两者比值为S/R＝1.372；高剂量时Tmax——R体达峰值的时间为1h，S值达峰值的时间为0.55h。比较静脉给药和灌胃给药后药时曲线下的面积，得到R体和S体的绝对生物利用度分别为22.0％±10.5％和41.4％±11.0％。<br>　　 4.利用I125标记的YM0302对映体进行了YM0302对映体及其代谢产物的组织分布试验。试验结果表明，在药物的主要吸收和代谢器官——小肠和肝中检测到的放射性浓度最高；在药物主要作用靶点——α1受体分布的组织膀胱和前列腺中检测到的放射性浓度次高，而且消除明显较其他所有组织慢。<br>　　 5.对R-YM0302和S-YM0302对映体自尿和粪便累计排泄的原形药进行了检测。对映体以原形药物自尿和粪排出的量极少，但两排泄途径中对映体仍表现对映体选择的显著差异——S-YM0302通过尿液的排泄量明显多于R-YM0302，R-YM0302通过粪便的排泄量明显多于S-YM0302。结合血药浓度中对映体的差异推测两对映体在肠壁首过效应、肝首过效应和肾小球过滤过程中存在显著的对映体选择性差异。另外，粪便中明显比尿液和血浆中含有更多的代谢产物，揭示R-YM0302和S-YM0302对映体可能主要通过代谢进行消除，而且代谢产物以粪便排泄为主。