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摘要依巴斯汀是由西班牙Almirall公司开发的第二代抗变态反应药物，属于氧哌啶类长效、非镇静型组胺H1受体拮抗剂，临床上主要用于过敏性鼻炎和特发性荨麻疹等疾病的治疗。经人体肝脏代谢后，依巴斯汀将转化为两种主要代谢产物：羟基依巴斯汀和去烷基依巴斯汀。其中只有羟基依巴斯汀具有生理活性，能在人体中继续参与代谢过程。由此可见，羟基依巴斯汀是依巴斯汀最重要的人体初级代谢产物，它成功合成将有助于依巴斯汀的药理研究，其本身甚至可能发展成为一种新的药物。本课题是在成功合成依巴斯汀和羟基依巴斯汀的基础上，合成了氘标记依巴斯汀和氘标记羟基依巴斯汀。目前，有关氘标记依巴斯汀和氘标记羟基依巴斯汀的合成尚无报道。它们的成功合成将会填补这一合成领域的空白，同时也为合成其他氘标记药物标准品提供了宝贵的参考。<br>　　 本课题设计的合成路线先是以氘代苯为起始原料，经三步反应合成重要的氘代中间体——二苯溴甲烷-d5（化合物4)：氘代苯经付克酰基化反应生成化合物2，化合物2经钯碳催化加氢反应生成化合物3，化合物3在微量BPO的引发下和NBS反应生成化合物4。<br>　　 氘代依巴斯汀富马酸盐的合成：叔丁基苯和4-氯丁酰氯经付克酰基化反应生成化合物5，化合物5和4-羟基哌啶发生SN2亲核取代反应生成化合物6；然后化合物6和化合物4在甲苯中回流反应生成化合物7；最后化合物7在乙醇溶液中和精确称量的等当量富马酸生成目标产物8——依巴斯汀-d5富马酸。<br>　　 氘代羟基依巴斯汀的合成：以DMSO为溶剂，苯乙腈和硫酸二甲酯在强碱性条件下反应生成化合物9，随后化合物9在碱性条件下水解生成化合物10；化合物10和甲醇经酯化反应生成化合物11，化合物11经硼氢化钠还原生成化合物12；然后对化合物12进行羟基保护，即和醋酸酐在10~20°C温度条件下发生酯化反应生成化合物13；化合物13和4-氯丁酰氯经付克酰基化反应生成化合物14，化合物14和4-羟基哌啶在丙酮中70℃回流反应生成化合物15；化合物4和化合物15经缩合反应得到化合物16。最后，化合物16经水解反应得到目标产物——羟基依巴斯汀-d5。