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摘要癌症是严重危害人类生命的一种疾病,与癌症相关的死亡率逐年上升,虽然在肿瘤诊断和手术技术方面已有了快速的发展,但是癌症仍是人类最难治愈的疾病。在所有的癌症中,肺癌和结肠癌是人类恶性肿瘤中第二、第三常见的癌症,也是造成死亡的主要原因。因此世界上越来越多的研究者投身到了肿瘤治疗研究的不同领域当中,这其中包括设计,开发新的、有力的、有效的副作用尽可能小的药物。<br>　　多酚类化合物可以这样被定义,“分子量在500~3000Da的水溶性酚类化合物,除可发生常见的酚类反应外,它们还有其他特性,例如从溶液中沉淀生物碱、明胶和其他蛋白的能力。”多酚类化合物是植物的次级代谢产物,广泛分布于不同种类的高等植物中。研究表明,多酚类化合物在抑制包括肺癌、乳腺癌、胃癌、结肠癌、白血病、恶性黑色素瘤和前列腺癌等多种恶性肿瘤方面有良好的效果。据报道,多酚类化合物毒性低,疗效显著,并且具有多目标的靶向治疗性,这些都使多酚类化合物在药物化学和药理学方面成为了引人关注的话题。<br>　　氧化剂是正常新陈代谢所产生的副产物,能引起 DNA、蛋白质和脂质的广泛性损伤。这种损伤被认为是引起人类衰老和退行性疾病,例如癌症、心血管疾病、免疫系统衰退和一些其他疾病的主要原因。活性氧(ROS)水平的增强与肿瘤的产生、发展密切相关,并可能最终导致致癌作用。因此,多酚类化合物清除自由基的特点使它们成为了新型抗癌药物设计的热点。<br>　　本文采用1,2,3,4,6五[-O-(3,4,5-三羟基苯甲酰基)]-α,β-D-葡萄糖(PGG)作为前体化合物合成了一系列类似物以进行其构效关系的研究,又选择了肺癌和结肠癌做生物活性研究,并选取了一些化合物进行了甲型流感病毒抑制活性的研究。<br>　　本文通过采用不同的芳香环作为取代基,以没食子酸为母核,合成了两个系列的 PGG类似物。系列1包括带有不同苯甲酰基集团,含甲氧基,苄氧基和游离羟基的 PGG类似物;系列2包括带有不同肉桂酰基集团,含甲氧基,苄氧基和游离羟基的PGG类似物。还合成了2-D-氨基葡萄糖的五没食子酰D-葡萄糖(PGG)衍生物,用以葡萄糖骨架2位氨基对肿瘤的抑制作用。同时,我们也合成了带有 D-甘露糖核心的PGG甲氧基化衍生物,以筛选其抗病毒活性。本文共合成了42个目标化合物,其中包括27个新化合物。目标化合物的合成均应用已知的合成方法,所有化合物均使用了NMR(1H NMR,13C NMR)和HRMS进行结构表征。一些化合物的α和β的差向异构体通过使用普通溶剂作为洗脱液在普通硅胶柱上进行分离。<br>　　本文对没食子酸异构体的选择性进行了研究。应用化学计量计算得到的结果显示,碱性催化剂(DAMP)偏向于形成α-异构体,而酸性和碳化二亚胺偏向于形成β-异构体。不论在 D-葡萄糖还是 D-甘露糖中,α,β-不饱和酸和 C-2 OH立体化学(邻近碳异构体)之间的空间位阻效应均会影响异构体的选择性。耦合剂 EDC在糖和苯甲酸进行的反应中偏向于形成β异构体。<br>　　我们将合成所得的化合物分别在4种肿瘤细胞系中进行了筛选,这其中包括两种肺癌细胞(A549和 H1299)以及两种结肠癌细胞(HCT116和 HT29)。其中,两个系列化合物中的1-16,8-11,17-23和39-42,为带有甲氧基保护集团的化合物,均在100μM的浓度条件下进行了初筛,其中的9个带有羟基的PGG化合物,在上面所提到的阳性对照下测算了其 IC50值。在系列1化合物中,甲氧基在芳环对位上取代所得的化合物4在 A549细胞系上的细胞存活率为72％,优于对照化合物GA所显示的大约90%的细胞存活率。而带有苄基的化合物8-11活性不明显。系列2化合物中的17-23,其结构中含有侧链双键和在芳环上一个或者两个甲氧基或卞氧基取代,初筛结果显示在四种细胞系上的活性不明显。<br>　　化合物12(1,2,3,4,6-五[-O-(3,4,5-三羟基苯甲酰)]-α,β-D-葡萄糖(PGG))的 IC50值显示,在细胞系 HCT116和 A549上,其活性高于其他的化合物(包括系列2),IC50值分别为1.61μM和3.02μM。然而相比于 PGG和其他所有的化合物,化合物16(1,2,3,4,6-五[-O-(4-羟基,3-甲氧基苯甲酰)]-α,β-D-葡萄糖)在细胞系HT29和H1299上显示出更高的活性,IC50值分别为1.76μM和3.65μM。在 H1299细胞系上,化合物12和16与化合物27(系列2)均显示出了优于阳性对照阿霉素(IC50=6.70μM)的活性,其 IC50值分别为3.84μM,3.65μM和6.31μM。<br>　　化合物在芳环和侧链双键的取代在抑制肿瘤生长方面有明显的促进效应。系列1化合物的活性结果显示,增加-OH取代可以增强其抗肿瘤活性。在 HCT116和A549细胞系上,化合物13的 IC50值分别为7.46μM和μM,其活性优于化合物14。化合物15是邻位取代的化合物,由于其产生分子内氢键阻碍了游离羟基的活性,从而导致其不显示抗肿瘤活性。在系列2中,除了2-C侧链上的对位取代化合物27显示了和化合物12,13相差不多的活性以外,其他化合物基本没有活性。而化合物27在HT29,HCT116和A549细胞系上的IC50值分别为4.55μM,6.03μM和7.44μM。但是由二羟基取代的化合物却基本没有抗肿瘤活性。<br>　　抗流感病毒活性的检测结果显示,相比于β-异构体,α-异构体会显示出较高的抗病毒活性。化合物17-αβ的 IC50值为66.5μM,活性是 IC50值为113.1μM的病毒唑(抗病毒类药物)的2倍。肉桂酸类似物的活性优于苯甲酸类似物,表明结构中的侧链双键可能是抗病毒的主要药效基团。<br>　　在现有的文章中,我们第一次报道了 PGG的肉桂酸和甲氧基类似物的氨基葡萄糖衍生物。PGG衍生物 SAR的抗肿瘤和抗甲型流感病毒的筛选也是第一次报道。我们所展示的现有的工作,包括对靶向性和分子生物学的研究,流行病学研究的原始数据,都是具有一定研究价值的,并能够以此为基础,研发出更多的肺癌和结肠癌靶向性药物。